愛滋病嚴重影響人類健康和社會經濟發展，但現時既無有效的預防疫苗，也無可以根治病毒感染的藥物。高效抗逆轉錄病毒療法（HAART方案）能够有效地抑制HIV複製，將病毒載量降至血液中檢測不到的水准，但由於病毒潜伏庫的存在，停藥後HIV會迅速反彈。同時因為長期服藥，患者也面臨藥物毒性積累和病毒變異耐藥等問題。囙此，研究新的愛滋病長效治療和預防方法是當前重大科學問題，也是研究的難點，而探明病毒潜伏庫特徵和阻斷策略則是研究治療與預防方法的關鍵。
實現“停藥後穩定的病毒控制”，即功能性治癒，是現階段愛滋病防治領域的理想目標。“柏林病人”和“倫敦病人”是國際上僅有的被認為成功治癒的愛滋病患者，燃起了人們對治癒研究的希望和治癒策略的探索。近期，“舊金山患者”、“埃斯佩蘭薩患者”作為未經治療而實現清除性治癒的病例，再次引起廣泛關注。此外，以“阿根廷病人”為代表的治療後控制的一些病例（posttreatment controllers，PTC），他們可以在長期的抗病毒治療停藥後，較長時間的維持穩定的HIV控制狀態。這些病例的不斷湧現，提示科學界需要深入探討能够實現“穩定病毒控制”背後的病毒潜伏庫和免疫調節機制。
2021年12月16日，中國醫學科學院病原生物學研究所何玉先教授團隊與中國醫學科學院醫學實驗動物研究所薛婧研究員團隊合作，在Cell上發表了題為：Efficient treatment and pre-exposure prophylaxis in rhesus macaques by an HIV fusion-inhibitory lipopeptide的研究論文。
該研究發現了強效愛滋病治療和預防藥物，揭示了病毒潜伏庫和免疫控制機制。
研究團隊設計了具有極高抗HIV活性且長效的脂肽病毒融合抑制劑，通過恒河猴模型研究發現，低劑量單藥治療能够有效抑制SHIV（一種HIV和SIV嵌合病毒）病毒複製，且維持長期有效的治療效果。更有意義的是，他們發現部分恒河猴停藥後能實現病毒穩定控制。深入研究發現，病毒穩定控制猴的病毒DNA以低水準隱藏於深部淋巴結，具有更少的活病毒產生和PD-1+中心記憶CD4+ T細胞；與之相反，停藥後病毒反彈猴的病毒DNA以較高水準聚集在淺錶淋巴結。研究還證明了CD8+ T細胞對停藥後病毒控制結局起到了關鍵作用。新型抑制劑在恒河猴預防給藥可有效阻斷SHIV和SIV（猴免疫缺陷病毒）經過直腸、陰道或靜脈途徑的感染，囙此可作為暴露前預防（PrEP）的新策略。
中國醫學科學院病原生物學研究所何玉先教授團隊多年來致力於新型HIV膜融合抑制劑的研發，取得了系列研究成果。通過體外（in-vitro）、離體（ex-vivo）和體內（in-vivo）實驗對候選脂肽的篩選，本論文獲得兩個具有極强抗HIV活性的脂肽病毒融合抑制劑（LP-97和LP-98）（圖1）。作者發現LP-98在SHIV慢性感染恒河猴模型中具有長期穩定的治療效果，該藥物在體內可低劑量使用，且發揮長效作用。
圖1 HIV融合蛋白gp41結構及脂肽結構和抗病毒活性示意圖
更為重要的是，21只感染猴給予LP-98治療並停藥後，發現40%左右的治療猴呈停藥後穩定的病毒反彈狀態（stable virologic rebound，SVR），30%左右的治療猴呈停藥後病毒不穩定反彈狀態（unstable virologic rebound，UVR），而20%左右的治療猴表現出最為理想的“停藥後穩定的病毒控制”狀態（stable virologic control，SVC）。通過對比三組治療猴的病毒潜伏庫特徵，作者發現SVC猴的病毒潜伏庫以較低水準隱藏於腸系膜、腸旁等深部淋巴結，SVR猴的潜伏庫以較高水準的病毒DNA主要分佈在頸部、腋窩等淺錶淋巴結，UVR猴的潜伏庫以中等水准的病毒DNA分佈在淺錶和深部淋巴結，提示病毒DNA的潜伏庫部位和水准與停藥後是否反彈相關（圖2）。進一步研究證實，SVC猴的組織潜伏庫具有更少產生活病毒的能力，且PD-1陽性的中心記憶CD4+ T細胞比例更低。
圖2 LP-98治療猴病毒潜伏庫分佈特徵
為探討停藥後實現病毒控制或部分控制的機制，該文將SVC猴和UVR猴體內的CD8+ T細胞敲除後，病毒載量迅速反彈。通過比較三組治療猴的病毒特异CD8+ T細胞應答，發現SVC猴的病毒特异性CD8+ T細胞反應更强、多功能CD8+ T細胞應答新增。進而，他們分選並獲得三組治療猴CD8+ T細胞，轉錄組測序發現三組差异基因富集在免疫應答相關通路。
該文還進行了LP-98的暴露前預防實驗研究。首先，LP-98分別在SHIV靜脈攻毒前2小時、1周、2周給藥，與模型對照組相比，攻毒前2小時組和1周組恒河猴得到了完全保護，2周組無明顯保護效果，從而確定了該藥物可在1周內實現保護，提示暴露前預防用藥的有效保護期為1周。進而，在1周給藥1次，每週攻毒2次，持續攻毒達12次的直腸和陰道SHIV攻毒實驗中，發現恒河猴可完全阻斷SHIV病毒的感染，體內均未檢測到病毒RNA、病毒DNA和特异性抗體。該研究還發現LP-98也可完全阻斷SIV經直腸和陰道途徑的攻擊。為明確SIV的暴露前預防保護效果，6只經直腸途徑完全保護的恒河猴，在首次攻毒150天后，隨機選取3只進行二次攻毒，這3只恒河猴成功感染，而其餘3只首次得到完全保護的恒河猴在長達500餘天的監測中未檢測到病毒。綜上，LP-98脂肽可作為有效的HIV治療和預防策略（圖3）。
圖3論文摘要圖
中國醫學科學院病原生物學研究所何玉先教授和中國醫學科學院醫學實驗動物研究所薛婧研究員為論文共同通訊作者。薛婧研究員與中國醫學科學院病原生物學研究所種輝輝研究員、朱園美老師為共同第一作者。
論文連結：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.11.032