肝內膽管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma,iCCA)是第二常見的原發性肝惡性腫瘤,當前手術切除率低,同時缺乏有效的靶向/免疫治療方案。肝內膽管癌具有高度異質性的基因組突變和腫瘤微環境,可能介導其高侵襲性和不良預後。囙此,迫切需要對iCCA進行“鳥瞰式”研究,繪製其精確的分子圖譜,為系統理解肝內膽管癌異質性及實現個體化治療提供理論依據。
2021年12月30日,Cancer Cell雜誌線上發表了中國科學院上海藥物研究所周虎研究員與復旦大學附屬中山醫院樊嘉院士和高强教授、中國科學院分子細胞科學卓越創新中心高大明研究員合作的題為“Proteogenomic characterization identifies clinically relevant subgroups of intrahepatic cholangiocarcinoma”的最新成果。該研究對262例iCCA患者的腫瘤組織進行了蛋白基因組學分析,通過綜合基因組、轉錄組、蛋白質組、磷酸化蛋白質組等多維度數據,為肝內膽管癌的發生發展機制、分子分型、預後監測和個性化治療策略提供了新思路。
科研人員首先分析了TP53、KRAS、FGFR2、IDH1/2、BAP1等肝內膽管癌主要驅動突變對蛋白質組和磷酸化蛋白質組的影響。研究發現,中國人群樣本中特异性存在黃麴黴毒素突變指紋,與高腫瘤突變負荷和高NK細胞浸潤等顯著相關。FGFR2的融合和突變可能通過啟動Rho GTPase通路來促進iCCA發展,其部分融合蛋白衍生肽具有較强免疫原性,是潜在免疫抗原靶點。隨後,聯合團隊進一步分析了肝內膽管癌染色質拷貝數變異對mRNA及蛋白的順式和反式調控效應。科研人員根據蛋白質組數據將iCCA患者分為炎症(S1)、間質(S2)、代謝(S3)、分化(S4)四種亞型,四種亞型具有差异化的臨床特徵、突變譜、通路富集以及免疫特徵分佈,且有顯著預後差异。通過降維分析,團隊找到了可特异性區分4個亞型的標誌物,並通過驗證證實了其用於臨床樣本分型的可能性。最終,科研人員確定HKDC1和SLC16A3是iCCA預後相關的生物標誌物。
本項研究是在國際癌症蛋白質基因組聯盟(International Cancer Proteogenome Consortium,ICPC)及國際臨床腫瘤蛋白質組學分析聯盟(Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium,CPTAC)高品質標準框架下,開展的針對肝內膽管癌大隊列的蛋白基因組學分析。該研究一方面全面揭示了肝內膽管癌中基因突變和染色質變異對蛋白質組和磷酸化蛋白質組的影響,從蛋白質組層次提出了四個分子分型和生物標誌物,為探索腫瘤異質性和實現個體化治療提供了線索;另一方面該研究所產生的高品質大數據將繼續為肝內膽管癌基礎與臨床研究提供支援。
復旦大學附屬中山醫院董良慶博士、上海藥物所博士研究生魯大運、中國科學院分子細胞科學卓越創新中心博士研究生陳然、復旦大學附屬中山醫院博士研究生林友培、上海藥物所副研究員朱洪文、燃石醫學張周博士和蔡尚立博士為該文共同第一作者。樊嘉院士、周虎研究員、高大明研究員和高强教授為該文共同通訊作者。此外,該研究得到了國家蛋白質科學中心(北京)賀福初院士、美國國立癌症研究院Henry Rodriguez博士、美國貝勒醫學院章冰教授、華盛頓大學基因研究所丁麗教授、美國西奈山伊坎醫學院王沛教授、加拿大渥太華大學Daniel Figeys教授的大力支持。該研究也是依託於中國科學院上海藥物研究所公共技術中心的重大科研產出。
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https://doi.org/10.1016/j.ccell.2021.12.006
圖.肝內膽管癌蛋白基因組學分析