來源：iNature（ID:Plant_ihuman）
强大的血管生成在卵巢中持續活躍，以重塑哺乳動物的卵巢-身體連接，但對這一獨特過程的理解仍然難以捉摸。
2022年1月12日，中國農業大學生物學院的張華教授團隊（許學强博士為第一作者）在Science Advances發表了題為“Imaging and tracing the pattern ofadult ovarian angiogenesis implies a strategy against female reproductive aging”的研究論文，該研究系統地揭示了成年卵巢血管新生的發育模式和時空變化規律，並明確了生長卵泡為卵巢血管新生的發生中心；而基於卵巢中血管新生的發育模式，該研究進一步設計了利用血管新生抑制藥物干擾卵巢血管新生，進而暫停卵巢發育並減緩卵巢儲備消耗的策略，從而達到延緩雌性動物的卵巢衰老並延長雌性小鼠生殖壽命的目的[2]。
伴隨著社會進步，人類平均壽命不斷提升，但女性生殖衰老在35歲即開始發生，而絕經年齡則穩定在50歲上下。上述差异，造成了女性衰老與生殖衰老之間的巨大鴻溝，並引發了諸多健康問題及社會問題。作為雌性哺乳動物的性腺，卵巢的衰老是女性生殖衰老的直接原因，但現時並無可行的思路與有效的手段延緩此過程。
有趣的是，不同於大多數成年器官維持相對的穩態，卵巢在生殖旺盛期發生著持續性的發育從而保證卵母細胞的有序選擇；而伴隨著成年卵巢的發育，活躍的血管新生在卵巢中不斷發生[1]，使卵巢成為少數存在著旺盛成年血管新生的器官之一。儘管卵巢中獨特的生理性血管新生現象很早為人所知，但其發育模式、相關調控機理以及其在卵巢衰老過程中的作用現時近乎未知。
在該研究中，張華團隊利用內源螢光報告小鼠高保真的特性[3]，結合組織透明化科技[4]以及高分辨成像科技，構建了在器官尺度下達到單細胞分辯率的卵巢組織3D成像系統（圖1）。利用該系統，對成年卵巢的血管系統進行了3D重構解析，並證實了生長卵泡及其衍生結構黃體是成年卵巢血管新生的發生中心。同時，借助於體外活體成像結合螢光卵泡培養系統，此項研究揭示了在卵泡發育過程中，活躍的血管新生遵循尖端細胞引導以及套疊兩種血管新生發育模式完成卵泡血管網絡的構建。而通過在體卵泡移植手段，研究證實了單個生長卵泡通過其膜層內部活躍的血管新生構建了相對獨立的卵泡血管網絡，並且卵泡血管網伴隨著卵泡功能的終止（閉鎖或排卵）而被徹底清除。上述機制研究揭示了成年卵巢中血管新生的獨特發生模式，並提示了卵巢中卵泡週期募集過程中進行優勢選擇的可能結構基礎。
圖1.3D高分辨器官成像揭示成年卵巢血管網絡宏觀及精細結構（圖源自Science Advances）
基於機制研究中所揭示的生長卵泡是成年卵巢血管新生的發生中心這一模式特徵，該研究進一步地探索了抑制卵巢血管新生對延緩雌性卵泡發育的可能性。通過對小鼠腹腔注射合適劑量的血管新生抑制藥物Axitinib [5]，研究表明Axitinib可有效地抑制不同年齡小鼠的成年卵巢血管新生並對基礎血管網絡無明顯影響。並且，卵巢血管新生的抑制，明顯地達到了減緩卵巢生殖儲備消耗的現象目的。機制研究表明，適當抑制成年卵巢血管新生可暫停卵巢發育，從而延長卵巢中生長卵泡的壽命並降低卵巢中原始卵泡的啟動率，最終達到延后卵巢衰老的目的。在充分揭示相關機制的基礎上，相關研究檢測了抑制卵巢血管新生對雌性小鼠生殖能力的長期影響。結果表明，給予雌性中年小鼠（7月齡）一個月的Axitinib處理，可使得雌性小鼠生育壽命延長約20%，並且顯著改善被處理小鼠老年期的激素狀態，使其維持於壯年水准。
上述工作系統地揭示了成年哺乳動物的卵巢血管新生和發育模式，並表明了抑制卵巢血管新生可能是延緩雌性生殖衰老的有效途徑，為在臨床中開發延緩卵巢衰老提升高齡女性生育力的方法提供了新的思路。上述工作得到了瑞典卡洛琳斯卡醫學院Yihai Cao教授以及復旦大學楊雲龍教授的衷心幫助，以及香港大學深圳醫院劉奎教授的大力支持。研究受到科技部重點研發項目（2018YFC1003700），國家基金委面上項目（81873815）等基金項目的資助。
參考文獻：
[1] P.Carmeliet，Angiogenesis in life，disease and medicine.Nature 438932-936（2005）.
[2] X，Xu.，et al. Imaging and tracing the pattern of adult ovarian angiogenesis implies astrategy against female reproductive aging.Sci.Adv.（2022）.
[3] Y. Zhang.，et al.，Oocyte-derived microvilli control female fertility by optimizingovarian follicle selection in mice.Nat.Commun.5；12（1）：2523（2021）.
[4] W.Li，R. Germain，M. Gerner，Multiplex，quantitative cellular analysis in largetissue volumes with clearing-enhanced 3D microscopy（C（e）3D）.Proc.Natl.Acad.Sci.U. S. A. 114，E7321-E7330（2017）.
[5]B. Rini，et al.，Comparative effectiveness of axitinib versus sorafenib inadvanced renal cell carcinoma（AXIS）：a randomised phase 3 trial.Lancet378，1931-1939（2011）.
原文連結：
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abi8683
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