醫藥生物技術國家重點實驗室董磊/張峻峰團隊在肝臟組織再生領域取得重要進展

在2020年6月,該研究團隊發表在ScienceAdvances上的研究已經實現將小鼠脾臟改造為具有肝臟功能的器官,通過對脾臟注射活性生物試劑,重塑脾臟微環境,新增基質含量,降低免疫排斥反應,同時使血管更加豐富。

南京大學醫藥生物技術國家重點實驗室(生命科學學院)董磊教授、張峻峰教授和澳門大學王春明教授團隊於2022年1月7日在國際期刊Gut上線上發表了題為“Reprogramming the Spleen into a Functioning”Liver“in vivo”的原創研究論文(https://gut.bmj.com/content/early/2022/01/06/gutjnl-2021-325018)。該研究採用資料誘導組織重構和直接重編程科技將脾臟成纖維細胞原位重程式設計為肝細胞,無需引入外源的肝細胞或組織,實現脾臟向肝臟的功能轉化。

全世界每年約有200多萬人死於肝病。原位肝移植是治療終末期肝疾病最有效的手段。但是,肝供體器官和細胞嚴重短缺是一項全球性的醫學難題。尋求肝移植的替代手段至關重要。組織工程已經構建出有功能的結構簡單的組織或器官。然而,現有的組織工程技術無法重建肝臟發揮功能所需的豐富的血管網絡。相比於“工程化”地建立結構複雜的肝組織器官,器官的“轉化”是一個新的思路:將體內現有的、不需要的、血管豐富的器官(脾臟)轉化為一個更重要的器官(肝臟)。

在2020年6月,該研究團隊發表在Science Advances上的研究已經實現將小鼠脾臟改造為具有肝臟功能的器官,通過對脾臟注射活性生物試劑,重塑脾臟微環境,新增基質含量,降低免疫排斥反應,同時使血管更加豐富。其次,再移植不同種系來源的肝細胞。移植的肝細胞可以在改造脾臟內很好地生長增殖,並發揮肝臟的重要功能(https://doi.org/10.1126/sciadv.aaz9974)。Science Advances上的研究是將肝細胞移植到脾臟,解决了再生肝臟長大、綜合和功能化問題,但尚未解决免疫排斥和種子細胞來源這些組織再生的固有問題。而發表在Gut的這項最新研究,則是採用了重程式設計技術,在體內將自體脾臟成纖維細胞直接變成肝細胞,理論上就消除了免疫排斥和細胞供體等問題,是真正意義上讓脾臟長出自己的肝組織。

在該項最新研究中,研究團隊首先將脾臟從腹腔移位到皮下,方便對脾臟的連續注射和觀察,再對脾臟注射二氧化矽(SiO2)納米顆粒,促進脾臟內成纖維細胞的增殖,為後續的重程式設計和肝再生奠定基礎。接下來,研究團隊使用慢病毒作為遞送載體,讓脾臟細胞過表達肝臟特异性的轉錄因數(Foxa3、Gata4和Hnf1a),使脾臟成纖維細胞原位轉分化為有功能的肝細胞。最後,通過對脾臟輸送腫瘤壞死因數-α(TNF-α)蛋白和過表達表皮生長因數(EGF)和肝細胞生長因數(HGF)的慢病毒,進一步促進脾內轉分化肝細胞的增殖。轉化後的脾臟內肝細胞的數量達到了8×106個,而且能够穩定存在長達6個月的時間,並具有典型的肝臟生理功能(圖1)。

圖1轉化脾內存在大量的肝細胞

更為重要地是,在90%肝切除誘導的急性肝衰竭實驗中,成功構建轉化脾的小鼠存活率為50%,而未改造的小鼠全部死亡,說明轉化脾能够代償肝臟發揮功能(圖2)。

圖2轉化脾具有肝臟的生理功能

該項研究不同於現有的全器官移植、組織工程或細胞移植等肝再生手段,無需引入外源的肝細胞或組織,成功地在體內構建了有功能的大型肝組織,避免了細胞移植面臨的供體細胞短缺和免疫排斥的問題,為大型組織的功能性重建和終末期肝疾病治理提供了全新的解决策略。

南京大學董磊教授、張峻峰教授和澳門大學王春明教授是本文的通訊作者。南京大學生命科學學院劉春豔博士和澳門大學濠江學者王琳濤博士為文章的共同第一作者。這一系列研究得到國家自然科學基金和澳門科學技術發展基金聯合科研專案(內地方:董磊,澳門方:王春明)的資助。

本文標題: 醫藥生物技術國家重點實驗室董磊/張峻峰團隊在肝臟組織再生領域取得重要進展
永久網址: https://www.laoziliao.net/doc/1656034169114035
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