疾病相關細胞如腫瘤細胞、纖維化細胞的起源細胞類型，是决定細胞命運和疾病錶型的重要因素。起源細胞的分子特徵可以保留在不斷變化的异常細胞中，囙此，識別疾病中异常細胞的細胞起源和分子特徵，對於進一步理解疾病的發生發展機制具有極其重要的作用，也是進行疾病早期診斷和發現潜在治療靶點的有效途徑。
2022年1月10日，南京大學醫學院楊敬平課題組、劉志紅課題組、郭宏騫課題組在Nature Communications雜誌合作發表文章《Single-cell chromatin accessibility landscape in kidney identifies additional cell-of-origin in heterogenous papillary renal cell carcinoma》，通過構建腎臟單細胞染色質景觀圖譜，建立染色質特徵識別模型，實現了腎臟异常細胞源頭和分子特徵的溯源。
雖然識別疾病情况下，疾病相關細胞的起源及其分子特徵對於研究疾病分子機制，探索細胞特异性的分子干預手段具有重要作用和價值，但是現時追溯細胞起源的手段和策略仍有待深入探索。單細胞染色質可及性分析（scATAC）以單細胞分辯率檢測數萬個基因組區域的訊號，並為細胞身份提供全面而精細的錶觀基因組圖譜。本項目研究人員長期致力於從錶觀基因組的角度瞭解細胞命運轉變及其在疾病中的作用機制，團隊在前期優化腎臟scATAC-seq的實驗方案和生物資訊分析流程的基礎上，首次證實了利用細胞類型特异性錶觀遺傳特徵追溯异常細胞起源的追跡策略。
研究團隊以單細胞分辯率捕獲了人腎臟樣本中細胞類型特异性染色質可及性景觀。在嚴格的品質控制後，共保留了9460個超高質量細胞核，並注釋了20個細胞簇，涵蓋腎臟中的所有主要細胞類型，為識別腎臟中疾病相關异常細胞的起源提供了一份完整的參攷圖譜。應用該參攷圖譜，研究團隊鑒別了腎乳頭癌細胞的起源細胞，發現了一組稀有的源自遠端集合管細胞的异常變異。不同於之前認知的源自近端小管的樣本，源自遠端集合管的變異細胞顯示出高的惡性程度。
有意思的是，通過與識別出的精准細胞源頭相比較，不同來源的變異細胞顯示出不同的轉變路徑。來源於近端小館的异常細胞表現為NOTCH和mTOR訊號通路的啟動，而源自遠端集合管的變異細胞則呈現出獨特的炎症和免疫相關通路啟動。惡性腎乳頭癌細胞轉變中mTOR啟動證據的缺失，也解釋了臨床上常規治療方法如VEGF-和mTOR導向療法以及干擾素-α，對於晚期腎乳頭癌患者治療獲益較小的問題。同時，團隊的研究結果也提示免疫檢查點抑制劑可能會為此類異變的患者帶來更加良好的臨床獲益。
該研究首次利用單細胞染色質可及性特徵追溯方法，揭示了腎腫瘤細胞源頭異質性，並為進一步的開展基於細胞來源和疾病發病機制的臨床精准治療方案的製定提供了理論依據。研究工作得到了國家自然科學基金、江蘇省自然科學基金、江蘇省臨床醫學中心創新平臺等項目的資助。南京大學醫學院楊敬平副教授、劉志紅教授和郭宏騫教授為共同通訊作者，南京大學醫學院博士生王琪、張陽為共同第一作者。
圖1：腎乳頭狀癌細胞起源及轉變示意圖。
論文連結：
https://www.nature.com/articles/s41467-021-27660-3