2022年1月19日，東南大學首席教授柴人傑團隊在國際著名期刊Cellular and Molecular Life Sciences（IF 9.261 JCR 1區）上線上發表了題為“Hippo/YAP signaling pathway protects against neomycin-induced hair cell damage in the mouse cochlea”的研究論文（Original Article）。在本研究中，研究人員通過離體培養調控的管道系統的分析了Hippo/YAP訊號通路在耳蝸毛細胞損傷保護中作用及機制。東南大學柴人傑教授碩士生董穎、柴人傑教授/關兵教授聯合培養碩士生王茂華為本文共同第一作者，柴人傑教授為本文最後通訊作者。
聽力損失是人類最常見的感官缺陷之一。根據世界衛生組織（WHO）最新的報告，全球約有4.66億人患有聽力損失。聽力損失主要有三種類型：感音神經性聽力損失、傳導性聽力損失和混合性聽力損失，其中感音神經性聽力損失占絕大多數。雜訊暴露、老年化、長期使用耳毒性藥物、病毒感染等均可導致不同程度的感音神經性聽力損失，而耳蝸毛細胞（HCs）的不可逆損傷是引起感音神經性聽力損失的根本原因。現時臨床上具有耳毒性副作用的藥物超過150餘種，其中氨基糖苷類藥物是臨床上引起感音神經性聽力損失最常見的耳毒性藥物之一。毛細胞能够感知聲波的刺激，哺乳動物的毛細胞缺乏再生能力，囙此，一旦毛細胞受損，將會導致永久性的聽力損傷。
Hippo訊號通路最先在1995年對果蠅的Wts基因突變的研究中發現。而YAP作為哺乳動物中Hippo訊號通路的覈心效應因數缺乏能够直接與DNA結合的結構域，囙此需要通過與下游相關的轉錄因數（如TEAD1-4、P73）進行結合才能入核發揮相應的生物學功能。其中TEAD家族（TEAD 1-4）轉錄因數是與YAP結合並發揮調控作用的主要轉錄因數。現時已經發現的Hippo訊號通路對YAP的調控機制可分為三種：1.磷酸化修飾[20]；2.蛋白質相互作用；3.VGLL4競爭性結合TEAD轉錄因數。當Hippo通路打開時，啟動的MST1/2磷酸化LATS1/2，從而導致主要效應物YAP/TAZ的磷酸化，使其停留在細胞質中或者降解，參與細胞的凋亡、分化活動。相反，當Hippo通路關閉時，YAP去磷酸化後進入細胞核，並與TEAD形成複合物，參與細胞的增殖活動。除了眾多的上游因數調節Hippo通路外，級聯本身有一個負反饋調節系統，YAP與細胞核中的TEAD結合可新增NF2、LAST2和MST1的表達，從而對YAP具有負反饋的調控作用。
本研究採用YAP激動劑XMU-MP-1（XMU）和YAP抑制劑維替泊芬（Verteporfin，VP）通過體外培養的管道調控YAP的表達水准。研究人員發現Hippo/YAP訊號通路可以通過調控C- Abl（一種非受體酪氨酸激酶）介導的毛細胞凋亡和活性氧（reactive oxygen species，ROS）的積累，從而减少新黴素誘導的毛細胞損傷。該研究表明通過調控Hippo/YAP訊號通路在减少氨基糖苷類藥物暴露後毛細損傷和維持保護聽覺功能方面發揮了重要作用，揭示了YAP可能是臨床上治療氨基糖苷類藥物致感音神經性聽力損失的新靶點。
全文連結：https://doi.org/10.1007/s00018-021-04029-9