從頭突變在適應性降低的散發性疾病中發揮著重要作用。
1月10日，來自紐卡斯爾大學的研究人員在Nature Communications上線上發表了題為“A de novo paradigm for male infertility”的研究論文，為從頭突變在嚴重男性不育中的作用提供了證據，並指出了影響生育能力的新候選基因。
男性不育症約占所有不育症病例的一半，影響了7%的男性人口。對於這些人中的大多數人來說，原因仍然無法解釋。儘管遺傳原因在男性不育症中起明顯作用，但明顯缺乏與診斷相關的基因，並且至少40%的病例被歸類為特發性。先前在其他具有生殖殺傷力的情况下的研究，例如神經發育障礙，已經證明從頭突變（DNM）在其病因學中的重要作用。與此一致，復發性從頭染色體異常在男性不育症中起重要作用。Y染色體上的無精子因數（AZF）缺失和額外的X染色體都從頭發生，從而導致Klinefelter綜合征。總的來說，這些從頭事件解釋了多達25%的非阻塞性無精子症（NOA）病例。
有趣的是，1999年在一名無精子症患者中報導了Y染色體基因USP9Y中的DNM。然而，迄今為止，尚未嘗試對DNM在男性不育症中的作用進行系統分析，儘管最近發表了一項針對13名不育男性及其父母的外顯子組試驗性測序研究。這部分歸因於缺乏對男性生殖健康的基礎研究，但也歸因於為這種疾病收集父母樣本的實際挑戰，這種疾病通常在成人中被診斷出來。
在這項工作中，研究人員通過分析185名不育男性及其父母的外顯子組測序數據並根據變異和基因水准證據報告我們在這些男性中發現的29個DNM可能導致不育錶型，從而解决了這種知識缺乏的問題。強調在LoF不耐受基因中富集功能喪失（LoF）DNM，在錯義不耐受基因中富集錯義DNM。確定了許多有希望的男性不育候選基因，包括mRNA剪接基因RBM5。這項工作表明DNM作為嚴重男性不育症的一個潜在作用，當父母雙方的DNA被複製時，在生殖過程中發生的突變會導致男性以後的不孕。
參考文獻：
https://www.nature.com/articles/s41467-021-27132-8