上海交大基礎醫學院賈浩等在Molecular,Therapy雜誌發表口腔粘膜白斑病治療的新方法並揭示其惡性進展的機制

口腔白斑病是最重要的口腔黏膜潜在惡性病變之一,上皮异常增生是其病理學特徵。現時,手術、雷射、既有藥物等局部治療和全身用藥均不能有效治療口腔癌前病變的復發、病損多發、區域化多次癌變。針對口腔白斑病的化學預防藥物臨床研究試驗亦證實維A類和EGFR靶向藥物治療均無效。患有炎症的口腔粘膜白斑病人的惡性進展更快。

基礎醫學院生物化學與分子細胞生物學系的賈浩副研究員等最近在Molecular Therapy雜誌上發表了題為“LncRNA IFITM4P is activated through LPS/TLR4 and promotes immune escape by up-regulating PD-L1 via dual mechanism during oral carcinogenesis”學術文章。

口腔白斑病(oral leukoplakia)是最重要的口腔黏膜潜在惡性病變之一,上皮异常增生是其病理學特徵。世界衛生組織將口腔黏膜癌前病變和癌前狀態歸為口腔黏膜潜在惡性病變,口腔白斑病從無异常增生、輕-中-重度异常增生到惡變的各階段較明確,而且口腔部位相對錶淺易於觀測,可作為全身癌前病變的代表疾病,是癌前病變發生發展的良好研究模型。現時,手術、雷射、既有藥物等局部治療和全身用藥均不能有效治療口腔癌前病變的復發、病損多發、區域化多次癌變。針對口腔白斑病的化學預防藥物臨床研究試驗亦證實維A類和EGFR靶向藥物治療均無效。囙此,針對白斑病研發具有抑制和逆轉作用的全身用藥,特別是對於口腔黏膜具有區域化癌變潜能的患者,具有重要的臨床意義和社會價值。

研究人員利用口腔粘膜白斑組織和口腔鱗癌病人組織樣本通過高通量篩選的方法,分析發現了PD-L1的表達水准隨著惡變程度的新增而升高。患有炎症的口腔粘膜白斑病人的惡性進展更快。在實驗中首次構建了LPS(脂多糖)聯合4NQO誘導的【炎症-粘膜白斑小鼠模型】進行治療研究,通過給疾病小鼠注射PD-1抗體後,利用臨床名額診斷發現PD-1抗體可以顯著阻斷白斑惡性進展,令人驚喜的是炎症誘發的小鼠白斑惡性進展模型對於PD-1抗體的效果更好。

團隊研究人員進一步利用基因高通量篩選發現:相較於正常組織,在人的口腔粘膜白斑/鱗癌組織中長鏈非編碼RNA IFITM4P高表達,其表達水准隨著惡變程度的新增而升高。研究還發現了非編碼RNA受到LPS刺激下可以進行核質穿梭,具體的原因還不清楚。在細胞質內,IFITM4P與SASH1形成複合體,通過磷酸化啟動了TAK1-NF-κB途徑,NF-κB的入核促進了PD-L1的表達。LPS的處理可以促進IFITM4P的入核,進一步通過招募去甲基化酶KDM5A結合並抑制了PTEN的表達,進而削弱了PTEN對PD-L1的抑制作用,升高了PD-L1的表達。IFITM4P通過胞質和胞核兩種機制協同促進了白斑/鱗癌細胞中PD-L1的表達,促使口腔粘膜白斑的免疫逃逸。囙此,IFITM4P可作為早期診斷口腔粘膜白斑惡變的名額。同時我們利用動物模型也發現了IFITM4P高表達的荷瘤小鼠對PD-1單抗的響應更好,可考慮將PD-1單抗作為治療高表達IFITM4P口腔粘膜白斑的有效治療管道。

上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院口腔粘膜科副主任醫生施琳俊,上海交通大學基礎醫學院生化細胞系碩士生楊於權,博士生李夢瑩為該論文的共同第一作者;上海交通大學基礎醫學院賈浩副研究員,侯照遠研究員及上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院口腔粘膜科沈學敏主任為該論文的共同通訊作者。該工作還得到了國家自然科學基金、上海市科技啟明星等經費的資助。

資料標籤: 白斑 賈浩
本文標題: 上海交大基礎醫學院賈浩等在Molecular,Therapy雜誌發表口腔粘膜白斑病治療的新方法並揭示其惡性進展的機制
永久網址: https://www.laoziliao.net/doc/1656033533369146
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