自然生命，有情眾生，都難逃衰老的命運。從微觀的調度來看，衰老會導致細胞適應性的下降和蛋白質功能的喪失。然而，衰老導致蛋白質聚集的機制還沒有被完全理解。
實際上，科學家們已經知道，隨著年齡增長的蛋白質聚集是一個與許多疾病相關的問題。囙此，深入研究這些疾病的基本生物學，瞭解導致它們的機制，可以幫助我們選擇更好的治療方法。
衰老的根源在於核糖體？Nature最新研究發現，衰老加劇核糖體暫停，破壞共翻譯蛋白質穩態！
近日，斯坦福大學的研究人員在國際頂尖學術期刊Nature發表了題為：Ageing exacerbates ribosome pausing to disrupt cotranslational proteostasis的研究論文。
該研究提出，隨著細胞衰老，核糖體翻譯暫停將不斷增加，導致核糖體相關品質控制（RQC）超載和新生多肽聚集，從而在衰老過程中至關重要地促進了蛋白平衡障礙和全身衰退。
該論文開闢了一個新的研究方向，將衰老如何導致蛋白質聚集的問題追溯到了核糖體的年齡依賴性損傷。
核糖體（Ribosome）是細胞內普遍存在的一種細胞器，主要由rRNA和蛋白質構成，“中心法則”中mRNA翻譯成蛋白質這一過程就發生在核糖體。其功能是按照mRNA的指令將遺傳密碼轉換成胺基酸序列並從胺基酸單體構建蛋白質聚合物。囙此，核糖體也被稱為細胞內蛋白質合成機器。
核糖體的結構和功能
本研究的第一作者Kevin C. Stein博士表示：“衰老伴隨著細胞蛋白平衡的失調，這是許多與年齡相關的蛋白質錯誤折疊疾病的基礎。然而，衰老是如何破壞蛋白質平衡的仍不清楚。由於新生多肽對蛋白平衡網絡構成了巨大的負擔，我們假設，衰老過程中翻譯效率的改變可能有助於推動蛋白平衡的崩潰。”
在這項最新研究中，研究團隊發現衰老改變了秀麗隱杆線蟲和釀酒酵母的翻譯延伸過程的動力學。在衰老的線蟲和酵母的特定位置（例如多堿基區域）核糖體暫停被加劇，導致核糖體碰撞新增，從而觸發核糖體相關品質控制（RQC）。
事實上，長壽的酵母突變體减少了年齡依賴的核糖體暫停，並且延長了壽命，具體與更大通量的RQC途徑相關。研究人員還發現，線蟲中顯示年齡依賴核糖體暫停的新生多肽在年齡依賴的蛋白聚集體中强烈富集，進一步將核糖體翻譯停頓與蛋白平衡崩潰聯系起來。
研究衰老對翻譯動力學和協同翻譯的影響
通過結合實驗和計算資料分析，研究人員發現核糖體的功能會隨年齡的增長而退化，與此同時，有缺陷的蛋白質也會不斷增加，使得原本會封锁蛋白質聚集的品質控制失效保護機制無法發揮作用。
斯坦福大學生物學和遺傳學教授、本研究的通訊作者Judith Frydman博士說道：“蛋白質在生命中最脆弱和最關鍵的時刻——也就是它最容易發生錯誤折疊的時候——恰恰是它形成的時候。”
衰老加劇了酵母中核糖體在多堿基區域的暫停
研究團隊使用了一種稱為核糖體圖譜的科技，這種技術可以讓他們準確地看到在翻譯過程中核糖體是如何在mRNA上移動的。他們觀察到，在年齡較大的細胞中，核糖體的週期性移動變得更慢，並且核糖體效能的下降與年齡相關的錯誤折疊蛋白質聚集的新增相一致。
核糖體暫停後，被截斷的新生多肽的年齡依賴性聚集
對此，論文第一作者Kevin C. Stein博士解釋道：“有兩種情况，衰老導致核糖體碰撞的新增和停滯，但細胞失去了處理它的安全網絡。”
核糖體暫停和截斷的新生多肽在衰老過程中的聚集
本研究的另一比特主要作者Fabián Morales-Polanco博士興奮地表示，這個發現只是一個非常迷人的未來的開端，這開創了一個新的研究方向，也隨之而來了無數個等待回答的問題，並可能囙此產生數百篇論文。
總而言之，這項研究提出，隨著細胞衰老，核糖體翻譯暫停將不斷增加，導致核糖體相關品質控制（RQC）超載和新生多肽聚集，從而在衰老過程中至關重要地促進了蛋白平衡障礙和全身衰退。
論文連結：
https://www.nature.com/articles/s41586-021-04295-4