肝內膽管癌是第二常見的肝臟原發惡性腫瘤，僅次於肝細胞癌。肝內膽管癌的發生和進展不僅與腫瘤細胞自身的分子事件有關，還受到腫瘤微環境的調節。肝臟腫瘤微環境成分包括腫瘤相關成纖維細胞、血管內皮細胞、免疫細胞、細胞外基質等。在健康肝臟中肝星狀細胞處於靜息狀態，當受到腫瘤細胞刺激時其轉變成腫瘤相關成纖維細胞。TGFβ是一個公認强有力誘導肝星狀細胞轉分化為腫瘤相關成纖維細胞的細胞因數。免疫檢查點分子PD-L1通常在腫瘤細胞和免疫細胞上表達，而PD-L1的受體PD-1主要在T細胞上表達。針對PD-1和PD-L1研發的單克隆抗躰能够阻斷PD-L1/PD-1相互作用，從而增强免疫細胞的抗腫瘤能力。PD-L1/PD-1免疫療法具有廣闊的臨床應用前景，但PD-L1在肝星狀細胞中表達及其功能現時尚不清楚。
近日，西安交通大學第一附屬醫院肝膽外科劉青光教授研究團隊和美國明尼蘇達大學荷美爾研究所（Hormel Institute，University of Minnesota）Ningling Kang教授研究團隊、美國梅奧醫學中心胃腸研究室（GI Research Unit，Mayo Clinic）Vijay H. Shah教授研究團隊共同合作，創新性發現PD-L1通過調節TGFβ受體I（TβRI）和TβRII促進肝星狀細胞轉變為腫瘤相關成纖維細胞。PD-L1可以與TβRII蛋白結合，這種結合可以封锁TβRII被溶酶體降解。更有意思的是，PD-L1還可以和TβRI mRNA結合，從而保護TβRI mRNA不會被RNA exosome complex降解。RNA-seq結果發現PD-L1促進肝星狀細胞表達腫瘤相關成纖維細胞的標誌性分子和許多促進腫瘤細胞生長的因數。另外，這項研究還建立了肝星狀細胞特异性缺失PD-L1的轉基因小鼠，通過把膽管癌細胞移植到這些小鼠的肝臟，發現肝星狀細胞特异性缺失PD-L1後，膽管癌在小鼠肝內的生長明顯受限。
該研究成果近期發表在國際著名細胞生物學領域期刊《細胞通訊》（Cell Reports），期刊影響因數9.423，五年影響因數10.394，論文題目為《PD-L1通過對TGF-β受體I和II有選擇性的不同機制促進肝星狀細胞的肌成纖維細胞活化》（PD-L1 promotes myofibroblastic activation of hepatic stellate cells by distinct mechanisms selective for TGF-βreceptor I versus II）。西安交通大學第一附屬醫院肝膽外科孫聯康博士為該文章的第一作者，劉青光教授和塗康生副研究員為參與作者，VijayH.Shah教授與NinglingKang教授為共同通訊作者。近年來，劉青光教授團隊致力於腫瘤微環境的基礎-臨床-轉化研究及學科建設，注重研究生臨床和科研思維的訓練、培養，採取先臨床實習後基礎研究的培養模式，取得了多項具有臨床應用前景的科研成果。
論文連結：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211124722000651？via%3Dihub