華中農業大學曹罡教授課題組揭示神經系統感知病原入侵、精調免疫應答新機制

特定神經系統的免疫調節功能極有可能為多種免疫疾病的治療提供全新的治療思路。但神經系統如何感知病原感染與免疫響應?

2022年2月8日,華中農業大學曹罡教授課題組在Neuron發表文章Neuron-derived neuropeptide Y fine-tunes the splenic immune responses,發現神經系統感知病原感染,上調神經肽NPY基因表達,精細調控機體免疫應答反應的新機制,揭示了神經源性的NPY/F是介導神經系統和免疫系統交流的一種「古老語言」。該研究被審稿人稱贊為「tour de force」(英語中的法語外來詞,意為an exceptional achievement by an artist)。

生物從單細胞生物進化到多細胞生物的一個重要優勢是不同類型的細胞或器官能够分工與合作,通過不同管道「交流溝通」,從而更加高效地完成複雜的生理任務。其中,機體神經系統與免疫系統的互作近年來受到極大關注,神經系統與免疫系統的相互影響、調控已成為深入研究生理與病理狀態下免疫系統調節機理的重要切入點。

特定神經系統的免疫調節功能極有可能為多種免疫疾病的治療提供全新的治療思路。但神經系統如何感知病原感染與免疫響應?又如何與免疫系統進行「交流溝通」,從而精細調控免疫響應?這些神經-免疫系統之間「交流溝通」的語言在進化中是否保守?這些問題到目前為止仍知之甚少,極大地限制了對神經免疫調控機制的理解,又阻礙了相關疾病(如炎症風暴、自身免疫疾病)的治療策略的開發和應用。

本研究首先利用偽狂犬病毒逆行追跡驗證腎上-腹腔神經節(SrG-CG)到脾臟的神經通路。通過對SrG-CG的RNA-seq測序分析發現大鼠SrG-CG中含有豐富的NPY+神經元。且NPY是所有神經遞質中對LPS處理響應變化最顯著的基因。

隨後研究人員通過鈣成像實驗,發現LPS可以直接啟動SrG-CG神經元,同時大鼠SrG-CG神經元中的LPS受體TLR4與NPY的表達存在共定位現象。這些結果顯示LPS可以直接啟動腎上-腹腔神經節並上調NPY的表達水准,這一過程可能在調節脾臟免疫應答反應中發揮重要功能(圖1)。

圖1.LPS啟動SrG-CG神經節,誘導NPY基因的表達

為進一步研究SrG-CG神經元分泌的NPY對脾臟的免疫調節作用,研究人員構建了具有敲降NPY功能的腺相關病毒,發現大鼠在敲降SrG-CG神經元中NPY水准後,脾臟中T細胞、B細胞和巨噬細胞的功能均發生了變化。scRNA-seq測序分析和免疫組化結果顯示:T細胞和巨噬細胞上含有豐富的NPY受體NPY1R,可以直接與NPY進行對話,而B細胞沒有NPY1R。同時NPY作用於巨噬細胞會抑制巨噬細胞的TNF訊號通路,减少脾臟巨噬細胞中IL-1β、TNF-α等細胞因數的含量。

為了進一步解釋機體遭遇系統性炎症時SrG-CG NPY+神經元發揮的功能,通過體外NPY刺激脾細胞,SrG-CG神經元與脾細胞共培養,體內SrG-CG神經元NPY敲降及過表達實驗,研究人員發現在LPS誘導的大鼠炎症模型中,SrG-CG神經元中NPY主要表現為抑制脾臟炎症風暴的功能。

NPY在物種進化過程中具有極强的保守性,研究人員猜測NPY在免疫調節中的作用也極有可能是保守的。研究發現果蠅中神經源性NPF(NPY同源物)與大鼠NPY功能類似,能够顯著降低果蠅中細菌感染誘導產生的抗菌肽及細胞因數的水准。由此表明NPY對機體免疫系統的調控在進化上是保守的,機體神經系統與免疫系統的交流是低等動物到高等動物的共同特徵,而神經肽(如NPY等)則是維繫這種溝通的古老語言。

NPY在機體免疫調節中的發揮著重要功能,那它們與人類自身免疫疾病的發生發展是否存在關聯?通過對自身免疫疾病患者(如風濕性關節炎,紅斑狼瘡等)的血液樣本分析發現自身免疫疾病患者血清中NPY蛋白含量明顯減少。為進一步探索NPY與自身免疫疾病的關係,研究人員構建了小鼠關節炎模型,發現敲降SrG-CG的NPY水准,會使小鼠關節炎症狀加劇(圖2)。囙此,外周神經遞質紊亂(如NPY)可能是誘發自身免疫疾病發生的原因之一,將NPY+神經元作為新的藥物靶點或開發相關的短肽藥物,可能是治療自身免疫疾病的新思路。

圖2.NPY在抑制自身免疫疾病中的作用

綜上所述,曹罡教授團隊揭示了神經來源的NPY/F是神經系統和免疫系統「交流」的一種古老語言,從果蠅、小鼠、大鼠到人都是保守的,神經系統能够感知病原感染,大量上調SrG-CG的NPY表達,從而發揮免疫應答的精細調控作用(圖2)。NPY/F可能用於緩解感染期間引起的炎症風暴和調節自身免疫疾病中的免疫平衡,並對自身免疫疾病的新藥物靶點和短肽藥物開發提供新思路。

華中農業大學曹罡教授為本文的通訊作者,博士生餘勁松和肖珂博士為本文共同第一作者,本研究還得到了華中農業大學戴金霞博士、上海科技大學胡霽教授、華中科技大學同濟醫學院郭崢教授,武漢中部戰區總醫院陳曉華博士和哈佛醫學院馬秋富教授的大力支持。本研究得到了國家重點研發計畫、國家自然科學基金、中央高校基本科研業務費專項資金和中國博士後科學基金資助。

【Summary】

The nervous and immune systems are closely entwined to maintain the immune balance in health and disease.Here,we showed thatLPScan activate suprarenal andceliac ganglia(SrG-CG)neurons and upregulateNPYexpression in rats.Single-cell sequencing analysis revealed that knockdown of theNPYgene in SrG-CG altered the proliferation and activation of splenic lymphocytes.In a neuron andsplenocytecoculture system andinvivoexperiments,neuronal NPY in SrG-CG attenuated the splenic immune response.Notably,we demonstrated that neuronalNPFinDrosophilaexerted a conservative immunomodulatory effect.Moreover,numerous SNPs inNPYand its receptors were significantly associated with human autoimmune diseases,which was further supported by the autoimmune disease patients and mouse model experiments.Together,we demonstrated that NPY is an ancient language for nervous-immune system crosstalk and might be utilized to alleviate inflammatory storms during infection and to modulate immune balance in autoimmune diseases.

文章連結:

https://doi.org/10.1016/j.neuron.2022.01.010

本文標題: 華中農業大學曹罡教授課題組揭示神經系統感知病原入侵、精調免疫應答新機制
永久網址: https://www.laoziliao.net/doc/1656032715447406
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