隨著年齡的增長，睡個好覺會變得越來越困難。根據調查，老年人平均每晚都會清醒3-4次，並有44%的人在夜晚失眠。入睡難、睡眠淺、睡眠碎片化等問題困擾著許多人，其中睡眠碎片化是老年人群中最普遍的睡眠問題。為什麼衰老過程中伴隨著睡眠不穩定？瞭解這一情況的潜在生物學機制可能會為改善老年人睡眠品質提供新的啟示。
近日，斯坦福大學的Luis de Lecea團隊揭開了導致睡眠碎片化的神經機制，確定了小鼠在老年化過程中，其調節睡眠和清醒的大腦神經機制是如何隨時間推移發生退化的。相關研究成果以題為“Hyperexcitable arousal circuits drive sleep instability during aging”的研究論文於2月25日發表在知名期刊《Science》上。
圖源：https://www.science.org/doi/10.1126/science.abh3021
食欲肽（OX），亦稱為下丘腦泌素（Hcrt），是對兩種不同的神經肽激素的統稱。食欲肽具有高度興奮作用，其主要作用是控制睡眠和清醒。為了讓我們保持清醒，食欲肽會刺激其他神經元釋放促進警覺性的神經遞質，例如多巴胺、血清素和去甲腎上腺素。
囙此，阻斷食欲肽的作用也就成為了一種治療睡眠障礙的方法。如，雙食欲肽受體拮抗劑（DORA）就是一種針對人體食欲肽系統的新型處方助眠劑。這些藥物通過充當食欲肽受體拮抗劑，阻斷食欲肽在體內的作用，從而促進睡眠。
基於食欲肽控制睡眠和清醒的作用，Luis de Lecea團隊在這項研究中假設睡眠品質下降可能是由於控制睡眠和清醒的神經回路出現了問題。研究人員探究了在衰老過程中，是否是因為食欲肽神經元的內在興奮性發生了改變，從而導致大腦無法穩定控制睡眠和清醒狀態，造成睡眠碎片化。
衰老過程中過度興奮的食欲肽神經元導致睡眠不穩定
該團隊選擇了年輕（3到5個月）和年老的小鼠（18到22個月）作為實驗對象，使用纖維攜帶的光來刺激特定的神經元，並利用成像科技記錄了實驗結果。
研究人員比較了植入腦電圖（EEG）-肌電圖（EMG）電極的年輕和老年野生型小鼠之間的睡眠和清醒模式。在老年小鼠中，清醒和非快速眼動睡眠更加分散。在確定了這些小鼠中食欲肽神經元的數量後，該團隊發現與年輕小鼠相比，老年小鼠的食欲肽神經元損失了大約38%。這表明，在衰老大腦中，食欲肽神經元更加脆弱。
研究團隊進一步使用纖維光度法監測年輕和老年小鼠中食欲肽神經元的內在活動，並發現老年組的鈣離子成像GCaMP6f顯示的變化幅度較小，表明老年小鼠中食欲肽神經元更容易興奮，更容易被觸發，導致這些老年小鼠更容易醒來。在相同晝夜節律階段的相同記錄時間內，老年小鼠的睡眠、覺醒的平均持續時間較短，這表明碎片化的睡眠模式是與年齡有關的。此外，線性擬合的相關分析結果顯示，睡眠時間縮短可能是由食欲肽神經元過度活躍所導致的。
食欲肽神經元在年輕和老年小鼠睡眠/清醒狀態下的自發活動
為了直接確定食欲肽神經元的內在興奮性是否隨年齡而變化，研究人員記錄了年輕和老年小鼠腦切片的食欲肽神經元的自發活動。結果顯示，與年輕小鼠的食欲肽神經元相比，老年食欲肽神經元表現出更高比例的自發放電。同時，一系列相關研究數據進一步表明，食欲肽神經元的過度興奮性是隨著年齡的增長而出現的。
全細胞膜片鉗記錄揭示了老年食欲肽神經元的過度興奮
KCNQ鉀通道是對許多細胞的功能至關重要的生物開關，其中KCNQ2與KCNQ3亞型配對形成KCNQ2/3异四聚體，主要構成M電流的分子底物（IM），在控制神經元閾下興奮性、複極化和對突觸的敏感性方面起著關鍵作用。
基於此，研究團隊將KCNQ2/3通道選擇性調節劑應用於年輕或老年小鼠腦切片中。結果表明，老年小鼠食欲肽神經元的基礎IM明顯小於年輕小鼠，並在超微結構分辯率下用陣列斷層掃描進行了驗證，這表明老年小鼠食欲肽神經元中KCNQ2免疫反應性顯著降低，在衰老過程中KCNQ2通道退化導致了食欲肽神經元中M電流受損。
睡眠碎片化與老年食欲肽神經元中KCNQ2的遺失有關
這項研究表明，在衰老過程中，鉀通道的退化導致了食欲肽神經元出現過度興奮，從而導致睡眠不穩定。通過對老年小鼠的鉀通道進行連續性靶向治療，可以改善小鼠睡眠品質。這為解决人類睡眠問題提供了潜在的治療思路，有助於研究出更加具有針對性的療法。
參攷：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.abh3021