南京大學醫學院蔣青教授研究團隊與南京醫科大學附屬逸夫醫院薛斌教授團隊、南京醫科大學李朝軍教授團隊、中科院深圳先進院陳棣教授團隊合作,發現了慢性肝損傷過程中肝細胞表達PP2Acα調節骨量遺失的分子機制。
肝性骨病(HOD)是一類出現在慢性肝臟疾病患者中的代謝性骨骼疾病,主要表現為骨量遺失、骨密度降低和骨結構的破壞,即肝性骨營養不良。病毒、酒精、藥物等外界刺激可引起肝臟的慢性損傷,而肝臟功能的紊亂會通過肝骨軸影響骨代謝平衡,導致骨質疏鬆和脆性骨折的風險新增。我國有著龐大的慢性肝病患者群體,據報導,2018年中國HBV慢性感染人數預計超過8000萬;2016年中國非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的總病例預計為2.43億,其中非酒精性脂肪性肝炎(NASH)為3261萬例,肝硬化為109萬例;此外,中國藥物性肝損傷的發生率預計為23.80/10萬人甚至更高,發生率僅次於病毒性肝炎及脂肪性肝病。然而,臨床對於肝性骨病的重視程度不足,且肝性骨病的治療尚未有臨床指南。肝性骨病患者發生骨折會使得骨骼重建難度提高,嚴重影響患者生活質量和長期預後,給患者和社會帶來巨大的經濟負擔。現時對於肝性骨病的基礎研究較少,囙此,闡明肝性骨病的發生和發展機制具有重要的臨床意義與科研價值。
該合作團隊首先在肝性骨病的臨床患者和小鼠模型中發現,肝細胞表達的磷酸酶PP2Acα水准异常升高,而靶向敲除小鼠肝實質細胞中的PP2Acα可以改善HOD小鼠的肝功能,同時緩解骨量的遺失。該團隊通過蛋白質組學等手段篩選出了在這一過程中發揮作用的肝源性因數LCAT,並深入研究了PP2Acα通過去磷酸化轉錄因數USF1抑制下游LCAT表達的作用機制。LCAT作為一種膽固醇轉移酶,可將外周組織的膽固醇轉移到肝臟中。該團隊發現,LCAT通過維持合適的胞內膽固醇水准,起到促進成骨細胞分化和抑制破骨細胞分化的作用,從而調節骨代謝。此外,LCAT還可通過促進膽固醇從骨到肝的逆向轉運緩解肝損傷。在慢性肝損傷病程中,肝臟PP2Acα表達异常升高使得下游肝源性因數LCAT水准表達降低,LCAT在骨穩態的維持中具有重要意義,其水准降低可導致骨量遺失,而肝細胞靶向敲除PP2Acα或外源性補充LCAT可逆轉這一過程(圖1)。
圖1
該研究建立並深化了肝/骨軸穩態調控的理論,闡明了肝骨軸失衡加劇了慢性肝損傷導致的肝性骨病的發病機制,篩選出關鍵的肝骨軸調節分子LCAT,明確了膽固醇逆向轉運對於維持肝臟與骨骼穩態的生理意義,也為肝性骨病相關治療藥物的開發提供了潜在靶點,奠定了肝性骨軸穩態調控領域的理論基礎。
研究成果以“肝骨軸缺陷促進肝性骨營養不良疾病的進展(Defects in a liver-bone axis contribute to hepatic osteodystrophy disease progression)”為題,於2022年3月1日線上發表於《Cell Metabolism》。文章連結:https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S155041312200050X。陸克博士與石天舒博士為本文共同第一作者。