作者：石航實驗室
苯胺，是一類重要的有機化合物，人類生活中的抗菌藥、殺蟲劑、塑膠、油墨等工業產品的製造，都離不開這種物質。
當石航團隊經由“新方法”獲得了苯胺時，他們的當下反應不是驚喜，是遲疑——畢竟，想讓苯酚和胺“乖乖”作為“原料”，低成本、零“添加劑”地生成苯胺，是一個老大難問題——然而，他們的確做到了。
近日，《美國化學志》發表了西湖大學石航團隊最新成果“Catalytic Amination of Phenols with Amines”：他們建立了全新的苯酚“酚-酮”催化互變模式，並結合經典的“羰基-胺”縮合（2021年諾貝爾化學獎——有機小分子不對稱催化正是基於該縮合管道），解决了Bucherer反應近120年的化學挑戰（1904年被報導，可將“小眾”的萘酚轉化為萘胺，但對於廣泛存在的苯酚類物質束手無策）。新的催化方法無需活化試劑、無需氧化還原劑，可讓廣泛存在的一對“冤家”苯酚和胺（均具有親核性，囙此反應性相排斥）順利“結合”為苯胺，唯一的副產物是水。
圖片來源：J. Am.Chem.Soc.
西湖大學理學院中宙助理教授石航特聘研究員為該論文通訊作者，博士研究生陳凱和副研究員康麒凱為論文的共同第一作者。在本文發佈前，這篇論文的實时月累計閱讀量曾在所發表的期刊《美國化學志》排名第一（Top 1 Most Read Articles in a month）。
原文連結：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.1c12622或點擊文末“閱讀原文”跳轉。
這項研究，要從兩個關鍵的主角說起：苯酚和胺類。
苯酚，這次合成的原料之一，是一類重要的石油化工產品，也可通過木質素（廣泛存在於植物體中的一類有機聚合物）降解生產。
胺類，是此次用到的另一種原料，它是自然界和生物界中廣泛分佈的化合物，同樣被廣泛應用於工業製備中。
熟悉這類有機合成方向的觀眾可能會提問：這個“苯酚+胺=苯胺”的戲碼，不是早就有了嗎？沒錯，的確早已有之。
苯酚與胺的結合難點，在於苯酚的一些“强個性”：它有較强的親核能力，很難被同樣是親核性的胺進攻（可以理解為同性排斥，异性相吸），並且苯酚的C-O鍵能（111 kcal/mol）遠大於O-H鍵能（88 kcal/mol），也就是說苯酚的C-O鍵比O-H鍵更穩定，而這也意味著苯酚傾向於發生O-H鍵的斷裂而不是C-O鍵的切斷。為此，其他科研人員找到的辦法：使用活化試劑或者氧化還原劑。在均相過渡金屬催化的反應中，需要採用活化試劑將酚羥基預先活化再進行C-O鍵的切斷，例如：將苯酚製備成高活性的三氟甲磺酸芳基酯，再通過鈀或鎳等催化的胺化反應來獲得苯胺。在非均相Pd/C催化反應中，採用還原劑（如氫氣，甲酸鈉等）對苯酚進行加氫來生成環己酮等親電性中間體，與胺縮合後再脫氫最終制得苯胺。
這樣的合成過程，要麼，所需要的“配角”過多，從而產生的廢棄物多；要麼，過程繁複，耗時較長；要麼，原料有毒，或者副產物有毒。也就是說，始終都不是理想的苯胺獲得管道。
而這一次，石航實驗室給“熟面孔”的苯酚和胺，排出了一臺“新戲”：用銠來催化苯酚與胺直接偶聯，更高效、更環保地生成苯胺。
銠，是一種銀白色的、堅硬的金屬，由於它的催化活性强，能使更多原材料“發生”化學反應，所以它也是一種常見的催化劑。
為了讓銠這“第三張面孔”順利催化好難以“擦出火花”的苯酚和胺，石航團隊請來了一比特重磅“導演”，它是這個實驗室在西湖大學成立後的覈心研究成果之一：過渡金屬π配比特催化活化芳香環。
自2019年實驗室成立以來，石航研究團隊始終致力於建立過渡金屬催化的芳香環π配比特活化策略。可以簡要理解為，研究團隊通過對過渡金屬進行特別“加工”（即在過渡金屬上安裝合適的配體）形成催化劑，利用該金屬催化劑與反應原料中的芳香環進行配比特結合來改變芳香環的固有性質，從而“活化”芳香環去參與各種各樣的反應。這個模式最大的困難之處在於實現“催化”，即用一個催化劑分子就可以產生“成百上千”個產物分子。
在石航實驗室的第一項研究成果，入選JACS期刊2020年“Early Career Investigators”特選論文集的“Ru（II）-Catalyzed Amination of Aryl Fluorides via η6-Coordination”一文中，他們第一次找到了過渡金屬催化的芳香環π配比特活化模式：這項工作發展了一類hemilabile雙齒配體，通過與過渡金屬釕（ruthenium，Ru）結合，可以有效地催化氟代芳烴的胺化反應。
爾後，繼續沿用該活化模式，石航團隊發現過渡金屬銠（rhodium，Rh）催化劑可以催化氟代芳烴的羥基化反應，得到了苯酚。
這次，正是過渡金屬π配比特活化模式上演“帽子戲法”的時機。
石航團隊設計利用銠（III）催化劑通過π配比特活化來降低苯酚的π電子雲密度，從而驅動困難的苯酚“酚-酮”互變。“酚-酮”互變本質上也就是我們常說的“烯醇-酮”互變，這類變化過程既存在於各類生命體系中，也被廣泛地應用於現代有機合成化學。但由於苯酚是一類非常特殊的烯醇，其變為酮式會破壞苯環的芳香性，所需要的能量很高。但是研究人員設想：一旦親核性的苯酚可以轉變為親電性的酮，再結合“酮-胺”縮合這一經典有機反應（例如2021年諾貝爾化學獎——有機小分子不對稱催化正是基於該縮合管道），那麼這將為苯酚與胺類親核試劑縮合提供契機——也就是說，苯酚終於可以“輕輕鬆松”地與胺類“攜手”了（圖1）。
圖1.反應設計
以對甲基苯酚和呱啶作為範本底物，研究團隊通過“大海撈針”式的催化劑摸索，發現Cp配體上帶有3,5-雙三氟甲基苯基取代的催化劑[CpdiCF3Rh（III）]2+是最為有效的——這類銠儘管在之前報導的氟代芳烴的羥基化反應中，表現並不理想，這一次，它卻派上了大用場。催化劑銠的用量維繫在一個較小的值【2.5-5%】，並且最終的產物除了苯胺只有水。這意味著，研究團隊不但以經濟的管道獲得了苯胺，而且較之既有方法更為綠色環保。
更令研究團隊欣喜的是，通過一系列實驗，他們發現這出“新戲”可以適用於“連接”各類苯酚和胺類；經過這個反應過程，都能同樣獲得苯胺化合物（圖2）。
在苯酚方面，該催化反應適用一系列電中性、供電子、吸電子取代的苯酚，對於酯基、氨基、醯胺、矽醚等官能團可以較好地相容。值得注意的是，雜環結構如吡啶、四氫喹啉等也可以相容；這類結構廣泛存在於各類藥物分子中。
在胺類方面，該方法適用於不同取代基的一級、二級胺，具有廣泛的官能團相容性，例如：鹵素、醯胺、酯基、氨基、Boc保護的氨基、醇羥基、吡啶、嘧啶、矽醚等。對於螺環、橋環結構的胺也能較好的相容，進一步說明了該方法的普適性。值得一提的是，對於在過渡金屬存在下易發生β-H消除的苄胺類化合物也能與苯酚進行胺化。此外，該胺化方法也已被用於具有複雜結構藥物分子及其衍生物的官能團化（Late-Stage Functionalization）。
圖2.苯酚與胺底物範圍。
（注：括弧中的分子名稱代表母核結構）
回溯本項研究的過程，共同一作作者，2020級博士生陳凱及副研究員康麒凱說：“這項研究主要的難點在於，想到把π配比特活化模式，應用在苯酚與胺的縮合之中。另外，驗證確實發生了我們所設想的化學反應，也是這項工作的重點——因為，有機化學不光研究怎麼高效地拿到產物，我們還想知道為什麼會發生。最終，我們驗證了π配比特活化模式這位厲害的導演，確實第三次成功指導了這出‘新戲’。”
接下來，石航團隊將繼續讓過渡金屬π配比特的活化模式，在更多“舞臺”上發光發熱，將它應用在更多類型的有機反應之中，這個體系還將“上演”更多驚喜的“好戲”。與此同時，他們也將繼續以苯酚作為原料底物，探索更多的合成轉化。
文章資訊
Catalytic Amination of Phenols with Amines
Kai Chen，Qi-Kai Kang，Yuntong Li，Wen-Qiang Wu，Hui Zhu，and Hang Shi*
J. Am.Chem.Soc.， 2022，DOI: 10.1021/jacs.1c12622
導師介紹
石航團隊網站：
https://hangshi.lab.westlake.edu.cn