β-內醯胺類抗生素是最重要的一類商業化抗生素藥品，佔據全世界抗生素市場一半以上的份額。青黴素類和頭孢類抗生素是兩類主要的β-內醯胺類抗生素。隨著致病菌耐藥性的新增，探索新的半合成抗生素藥物就顯得尤為重要和迫切，現時，這些抗生素母核的工業化生產主要依靠化學法或酶法，缺少在細胞工廠內從頭合成的方法。在釀酒酵母中實現β-內醯胺類母核的從頭合成對於抗生素的生產及開發新的抗生素藥物具有重要的意義。
近日，中國科學院天津工業生物技術研究所/國家合成生物技術創新中心Reetz大師工作室孫周通研究員帶領的團隊，通過人工酶設計與人工途徑重構，成功構建了釀酒酵母細胞工廠，實現了頭孢菌素C（CPC）、7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）、6-氨基青黴烷酸（6-APA）和7-氨基去乙醯氧基頭孢烷酸（7-ADCA）在釀酒酵母中的從頭合成：首先，通過模組化組裝，利用來源於20個不同物種的編碼基因對CPC合成途徑進行了四輪優化，將CPC的產量提高到170μg/g DCW以上；其次，設計了兩個人工醯化酶，實現了7-ACA的從頭合成，產量超過6μg/g DCW；隨後，利用基因挖掘得到新酶元件，實現6-APA的從頭合成，產量超過5μg/g DCW；最後，創造性設計了一條7-ADCA人工合成途徑，實現了6-APA經一步酶催化合成7-ADCA，產量約為1.7μg/g DCW。本研究為釀酒酵母作為細胞工廠合成β-內醯胺類抗生素打下良好的基礎。
該研究得到國家重點研發計畫、天津市合成生物技術創新能力提升行動、天津市自然科學基金和中國科學院青年創新促進會的資助。該研究成果已在國際期刊Metabolic Engineering上發表。中科院天津工業生物所、國家合成生物技術創新中心Reetz大師工作室的博士生楊大猛為該論文第一作者，曲戈副研究員、孫周通研究員為論文的共同通訊作者。
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釀酒酵母中CPC、6-APA、7-ACA和7-ADCA的從頭合成