來源:iNature(ID:Plant_ihuman)
核受體Rev-erbα/β是生物鐘的關鍵組成部分,已成為心臟病的藥物靶點,但尚未在體內研究心臟Rev-erb的功能。晝夜節律紊亂與心臟病有關,但尚不清楚心臟分子時鐘功能障礙是否與任何自然發生的人類心臟病的進展有關。肥胖悖論是指肥胖對心力衰竭的看似保護作用,但機制尚不清楚。
近期,貝勒醫學院孫正,張麗蕾及中國醫學科學院/北京協和醫學院宋江平共同通訊在Circulation(IF=30)線上發表題為“Myocardial Rev-erb-Mediated Diurnal Metabolic Rhythm and Obesity Paradox”的研究論文,該研究發現心臟特异性Rev-erbα/β敲除(KO)小鼠表現出進行性擴張型心肌病(DCM)和致死性心力衰竭。KO心肌中脂肪酸氧化受損,特別是在光周期中,先於收縮功能障礙,同時過度依賴碳水化合物的利用,尤其是在暗周期中。在黑暗週期中新增膳食脂質或糖的供應不會影響KO小鼠的心臟功能障礙。然而,肥胖與全身性胰島素抵抗相衝突地改善了KO小鼠的心臟功能障礙,這與僅在光迴圈中脂質氧化基因的拯救表達有關。抑制光迴圈中的糖酵解和暗迴圈中的脂質氧化,但反之亦然,可改善KO小鼠的心臟功能障礙。
總之,該研究在多組學水准上描述了時鐘介導的預期和營養誘導的心肌代謝反應之間的時間協調。肥胖悖論可歸因於由於全身性胰島素抵抗和肥胖,在禁食週期中脂肪脂肪分解導致心臟脂質供應新增。心臟分子錶型可能與人類DCM相關。Rev-erb下游的心肌生物能量學可能是治療心力衰竭和DCM的時間療法靶點。
眾所周知,一天中的時間差异導致許多不良心血管事件的發生率,包括心肌梗塞、心源性猝死、缺血性中風和室性心律失常。對於心臟相關的生理因素,例如睡眠、激素、凝血或纖溶因數、腎素-血管緊張素-醛固酮系統、自主神經系統和心臟本身,也觀察到了穩定的晝夜節律。這些晝夜節律是由對環境變化的反應和預期共同驅動的。這種預期是由分子生物鐘機制介導的,該生物鐘機制由多個轉錄因數組成,形成正回饋環和負反饋環。分子鐘機制在許多組織和器官中普遍存在。現時尚不清楚人類的心臟分子時鐘功能障礙是否與任何自然發生的心臟病的進展有關。
關鍵的時鐘成分Rev-erbα/β是具有配體結合域的核受體,使其比一般轉錄因數更容易成藥。小分子Rev-erb激動劑和拮抗劑是可用的,並且在動物模型中顯示出對睡眠、情緒或代謝紊亂的有希望的治療效果。有趣的是,Rev-erb激動劑和拮抗劑都對心臟有益。
Rev-erb激動劑可以減輕壓力超負荷引起的小鼠心臟肥大、心肌梗死或心肌缺血再灌注。Rev-erb拮抗劑在睡眠到清醒的過渡中新增離體心肌缺血再灌注耐受性。激動劑和拮抗劑的衝突有益作用可能與Rev-erb的時間振盪和相位特异性作用或給藥時間有關。現時尚不清楚這些小分子是直接作用於心臟還是通過其他外周組織起作用,因為尚未在體內研究心臟Rev-erb如何調節心臟功能。
雖然肥胖是心力衰竭的危險因素,但體重指數(BMI)較高的心力衰竭患者的預後優於BMI較低的患者。現時尚不清楚肥胖是否僅僅反映了整體更好的健康狀況或是否具有心臟保護作用。在動物模型中,飲食誘導的肥胖可以在一定條件下改善心力衰竭,但飲食誘導的肥胖會損害心臟功能,而長期高脂飲食可以類比糖尿病心肌病。
Rev-erb的心肌細胞特异性消融導致進行性和致命的心力衰竭(圖源自Circulation)
該研究生成了具有心臟特异性Rev-erbα/β敲除(KO)的小鼠品系,表徵了心臟錶型,進行了多組學(RNA-seq、ChIP-seq、蛋白質組學和代謝組學)分析,並進行了飲食和藥物治療實驗來評估一天中的時間效應。該研究發現KO小鼠表現出進行性擴張型心肌病(DCM)和致死性心力衰竭。成人心臟中Rev-erbα/β的可誘導消融導致相似的錶型。KO心肌中脂肪酸氧化受損,特別是在光周期中,先於收縮功能障礙,同時過度依賴碳水化合物的利用,尤其是在暗周期中。
在黑暗週期中新增膳食脂質或糖的供應不會影響KO小鼠的心臟功能障礙。然而,肥胖與全身性胰島素抵抗相衝突地改善了KO小鼠的心臟功能障礙,這與僅在光迴圈中脂質氧化基因的拯救表達有關。抑制光迴圈中的糖酵解和暗迴圈中的脂質氧化,但反之亦然,可改善KO小鼠的心臟功能障礙。心臟Rev-erb基因表達的時間模式改變與患有DCM的人類心臟的心臟擴張嚴重程度相關。
總之,該研究在多組學水准上描述了時鐘介導的預期和營養誘導的心肌代謝反應之間的時間協調。肥胖悖論可歸因於由於全身性胰島素抵抗和肥胖,在禁食週期中脂肪脂肪分解導致心臟脂質供應新增。心臟分子錶型可能與人類DCM相關。Rev-erb下游的心肌生物能量學可能是治療心力衰竭和DCM的時間療法靶點。
參考消息:
https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.121.056076