碳青黴烯類耐藥腸杆菌科細菌(CRE)的全球傳播對公共衛生系統構成了嚴重的威脅。腸杆菌科細菌主要通過獲得碳青黴烯酶來產生耐藥性,其中肺炎克雷伯菌碳青黴烯酶(KPCs)最為普遍。產KPCs的CRE已在世界範圍內傳播,通常伴隨著多重耐藥性,並成為院內相關感染(HAIs)發病率和死亡率新增的主要原因。更加棘手的是,產KPCs的CRE在常規實驗室篩查中往往表現出低水準耐藥性,導致誤診或漏診從而影響治療效果。雖然不穩定的基因擴增已被認為是導致臨床菌株耐藥性被低估的關鍵因素,但迄今為止,由blaKPC-2擴增介導的碳青黴烯類耐藥性的確切機制,以及聯合用藥對於這種耐藥的治療評估仍然還是空白。
中國科學院微生物研究所馮婕團隊前期通過流行病學分析揭示了病原菌大腸桿菌ST131通過獲得不同類型攜帶blaKPC-2基因的質粒導致其在院內大規模流行(Front Microbiol,2020)。近期,該團隊針對其中一起治療失敗的案例進行深入研究,發現了一株攜帶blaKPC-2基因的大腸桿菌可以在接觸亞致死濃度抗生素後迅速變為高耐藥錶型,這解釋了患者在接受抗生素治療後死亡的關鍵原因。進一步研究發現,高耐藥的發生是由於插入序列IS26介導的包括blaKPC-2基因在內的多重耐藥(MDR)區動態且不穩定的擴增導致的,這種機制可以幫助細菌來逃避碳青黴烯類抗生素的攻擊,同時也是CRE逃逸實驗室體外耐藥檢測的重要策略,進而影響抗生素在臨床應用中的使用和療效。另外,該團隊評估了聯合用藥策略的體外治療效果,實驗發現不恰當的藥物聯用不但不能封锁多重耐藥區擴增,反而在一定程度上新增了基因擴增的速率,使後續的治療更加困難,這對臨床用藥具有重要的指導意義。
上述研究為細菌碳青黴烯耐藥提供了新的視野,成果已經發表在mBio期刊上(DOI: 10.1128/mbio.03340-21),題為“IS26veers genomic plasticity and genetic rearrangement toward carbapenem hyperresistance under sublethal antibiotics”。中科院微生物所馮婕課題組博士生魏大偉和汕頭大學黃乃淇教授為共同第一作者,馮婕研究員為通訊作者。該研究得到了國家自然科學基金委的資助。
圖1接觸亞致死抗生素後菌株通過基因擴增迅速新增碳青黴烯耐藥性