阿爾茨海默病(AD)是一種進行性神經退行性疾病,在臨床上表現為學習和記憶障礙和行為紊亂。現時,約有3500萬人患有AD,給患者和社會帶來了沉重的負擔[1]。遺憾的是,由於AD的病因和病理生理的複雜性,現時尚無理想的治療策略,多種候選藥物在晚期臨床試驗中失敗[2]。囙此,探索有效的AD預防和治療藥物已成為迫切的臨床需求。中藥配方主要由多種天然藥材組成,在預防和治療AD等疾病方面具有廣闊的前景。然而,中藥製劑具有多元素、多靶點、多訊號通路、整體協同作用等特點,在完成特定的預防和治療作用方面,中醫藥面臨著巨大的挑戰[3]。囙此,通過新的方法和策略,系統地探索和闡明中藥方劑的作用機制具有重要意義。網絡藥理學正是一種研究中藥活性成分及其潜在靶點的新方法。這為闡明中醫治療AD的分子機制提供了新的可能性。
在本研究中,研究人員首先應用公共資料庫(TCMSP、TCMID)收集和識別CZ2HF中的化合物,鑒定CZ2HF中八種草藥的化學成分,並從八種草藥中鑒定出914種化合物。隨後,研究人員根據ADME(吸收、分佈、代謝和排泄)的標準來篩選活性成分的口服生物利用度和藥物相似性,成功篩選出CZ2HF中8個藥材中的22個化合物。
圖1 CZ2HF的化合物-靶基因相互作用圖
然後,研究人員應用STITCH資料庫和治療靶點資料庫來破譯與AD相關的化合物和基因之間的關係,從22個化合物中篩選出98個靶點,其中有28個AD相關基因。網絡藥理學分析確定了β-穀甾醇、穀甾醇、木犀草素和淫羊藿等潜在抗AD藥物的潜在靶點,其中AKT1、TNF、ERS1、EGFR、JUN、CASP3、EGF、STAT3、MAPK3和FOS被認為是關鍵靶基因。
圖2 AD相關的潜在靶基因和網絡分析
為了識別這些靶基因的功能和相關訊號通路,研究人員應用KEGG和GO進行功能富集分析發現,CZ2HF對AD的作用主要基於脂多糖介導的訊號通路和TNF訊號通路的抗炎作用。採用Cytoscape建立網絡分子對接用於驗證候選化合物與其潜在靶標之間的相互作用。
圖3 CZ2HF的藥物-化合物-靶點通路網絡
為了闡明結合模式並進一步深入瞭解潜在化合物與其潜在靶標之間的相互作用,研究人員選擇了4種活性化合物和4種靶標相互作用進行分子對接,確定該網絡中的覈心基因是TNF、ICAM1、MMP9和IL-10。
圖4化合物-靶標相互作用的分子對接
總之,本研究通過網絡藥理學分析預測,在CZ2HF的八種草藥中鑒定出22個化合物和98個靶基因,並進一步確定28個AD相關基因。CZ2HF中主要化合物是穀甾醇、β-穀甾醇、豆甾醇和木犀草素,它們與包括TNF、ICAM1、MMP9和IL-10在內的覈心基因相關。該研究不僅提供了藥理學依據,而且促進了中醫藥作為治療AD的候選藥物的進展。
參考文獻
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引用原文
Wei,Y.,Gao,J.-M.,Xu,F.,Shi,J.-S.,Yu,C.-Y. and Gong,Q.-H.(2021),A network pharmacological approach to investigate the pharmacological effects of CZ2HF decoction on Alzheimer's disease.Ibrain,7: 153-170.
https://doi.org/10.1002/j.2769-2795.2021.tb00080.x