2022年4月9日，國際學術期刊JCI insight線上發表了中科院上海營養與健康研究所尹慧勇研究組題為“Aldehyde dehydrogenase 2 and PARP1 interaction modulates hepatic HDL biogenesis by LXRα-mediated ABCA1 expression”的研究成果。該研究揭示了線粒體乙醛脫氫酶2（Aldehyde Dehydrogenase 2，ALDH2）通過直接與DNA修復酶聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1（poly ADP-ribose polymerase，PARP1）相護作用調控轉錄因數肝X受體α（Liver X Receptorα，LXRα）對ATP結合盒轉運體A1（ATP-binding cassette transporter 1，ABCA1）的轉錄從而調控肝臟的高密度脂蛋白（High Density Lipoprotein，HDL）的生成。
心血管疾病是全球範圍內發病率和死亡率最高的疾病，動脈粥樣硬化是心血管疾病發病的重要原因之一。動脈粥樣硬化疾病的發生發展與脂質代謝紊亂、氧化應激、炎症反應以及基因遺傳等密切相關。脂質代謝中的膽固醇代謝一直是動脈粥樣硬化的研究重點，並且臨床上總膽固醇（Total Cholesterol，TC）、低密度脂蛋白（Low Density Lipoprotein，LDL）、高密度脂蛋白水准是診斷心血管疾病的重要生化名額。血液中LDL水准的升高和HDL水准的降低是心血管疾病和動脈粥樣硬化的風險因素。ALDH2是人體功能性醛脫氫酶（ALDHs）家族的重要成員，在乙醛和其他醛類的代謝中起著重要作用。流行病學以及全基因組關聯分析發現，攜帶有ALDH2 rs671突變（喝酒臉紅基因）的人群具有更高的心血管疾病風險；並且ALDH2 rs671突變與血液HDL-C水准具有相關性：攜帶有ALDH2 rs671突變的人群HDL-C呈顯著性下降趨勢。由於約30-50%的東亞人群（包括中國人群）攜帶ALDH2rs671，囙此，研究ALDH2在HDL代謝中作用與機制對有效預防和治療心血管疾病有重要臨床意義。
在本項目中，研究人員發現給予西方飲食的ALDH2敲除，ALDH2/LDLR雙敲，和ALDH2 rs671敲入的小鼠血漿HDL-C顯著下降，但肝臟膽固醇水准與脂質堆積新增，肝臟膽固醇外排生成HDL-C的重要蛋白ABCA1下調錶達，提示肝臟ALDH2在調控HDL代謝中發揮重作用。接著，利用非靶向高分辨質譜代謝組學發現ALDH2/LDLR雙敲小鼠與LDLR敲除小鼠相比，在給予西方飲食時血清中腺苷二磷酸核糖（ADP-Ribose）水准顯著升高，提示PARP1通路可能參與其中。進一步的機制研究發現ALDH2與PARP1的入核序列結合抑制PARP1的入核，使其對LXRα的聚（ADP-核糖基）化下降，從而促進ABCA1的表達，最終新增肝臟膽固醇的外排與生成HDL。相反，ALDH2的敲除或者突變解除或降低了其對PARP1入核的抑制，使LXRα的聚（ADP-核糖基）化新增，抑制ABCA1的表達，减少肝臟膽固醇的外排，從而造成血液HDL-C水准下降。同時，PARP1的抑制劑PJ34在ALDH2敲除小鼠中可以逆轉由於西方飲食引起的肝臟脂質堆積，新增ABCA1表達，升高血液HDL-C水准。結合已發表的人肝臟組織數據，發現在人肝臟組織中由於ALDH2 rs671突變促進降解，造成蛋白水准表達降低，同樣减少ALDH2對PARP1入核的抑制，新增LXRα的聚（ADP-核糖基）化，從而降低ABCA1的表達和肝臟膽固醇向血漿中的外排與HDL的生成。
綜上所述，本研究闡明了肝臟ALDH2通過PARP1-LXRα-ABCA1調控HDL代謝的新機制（如圖所示），為攜帶ALDH2 rs671突變個體血漿HDL-C下降提供了新解釋，有望為心血管疾病的預防和治療提供潜在臨床策略。尹慧勇實驗室長期關注脂代謝與心血管疾病，前期研究發現了ALDH2在巨噬細胞中調控泡沫細胞的形成（J. Clin. Invest.，2019，129: 252-267），以及肝細胞中影響膽固醇從頭合成的新機制（Redox Biol.，2021，41:101019）。
中科院上海營養與健康研究所博士研究生李露曉為該論文的第一作者，尹慧勇研究員為通訊作者。該工作得到了復旦大學附屬中山醫院孫愛軍教授、上海科技大學倉勇教授、武漢大學宋保亮教授、中科院分子細胞科學卓越創新中心李伯良研究員以及加拿大Alberta大學章大衛教授的大力支持。此課題得到了國家自然基金、基金委重大研究計畫、基金委外國資深學者研究基金及科技部重點研發計畫項目的資助。
圖：ALDH2通過PARP1調節HDL-C代謝的模式圖
原文連結：https://insight.jci.org/articles/view/155869