神經精神疾病種類千差萬別，致病機理錯綜複雜，治療難度大，但其疾病間常有共病現象存在，臨床表現上也具有相似性，長期以來研究者推測這些疾病具有機制上的共性。然而，已知的致病基因、變異不能充分解釋這樣的共性。
近日，復旦大學類腦智慧科學與技術研究院生物醫學AI團隊的趙興明教授、陳靖祺青年副研究員解讀了基因組上非編碼變異對神經精神疾病間共亯致病機制的貢獻，構建了組織特异的疾病相似性網絡，並發現腦以外的組織（如小腸）對這些疾病的機制有不可或缺的影響，組織特异的相似疾病簇將為藥物靶點研究提供新思路。這一研究結果於2022年4月4日發表在Molecular Psychiatry期刊。
圖1.本研究於2022年4月4日正式線上https://www.nature.com/articles/s41380-022-01529-3
研究團隊首先收集了多個大型資料庫中14類神經精神疾病的全基因組潜在關聯位點，包括精神分裂症等9種精神疾病和阿爾茲海默症等5種神經疾病。面向這些疾病關聯位點中的非編碼變異，研究者設計了基於遠端調控和多組學生物網路資料綜合的研究方案，如圖2所示，鑒定了非編碼變異在5種組織（腦皮層、海馬區、小腸、肺、肝）中的組織特异調控靶基因，解讀了非編碼變異參與各疾病的組織特异的生物通路。研究發現，神經疾病和精神疾病在腦與非腦組織上受疾病非編碼調控影響的通路各有偏重：腦中調控通路主要為神經系統發育相關，而非腦組織中受影響的通路更傾向於與突觸和神經炎性有關；神經疾病比精神疾病更傾向於影響神經炎性通路，這一點在腦與非腦組織中都是如此。
圖2.14種神經精神疾病在5種組織上的組織特异非編碼調控機制挖掘。ALS：肌萎縮側索硬化；ALZ：阿爾茨海默症；MIG：偏頭痛；MS：多發性硬化；PD：帕金森症；ADHD：注意力缺陷多動障礙；ALC：酒精依賴；AN：厭食症；ASD：孤獨症；BIP：雙相障礙；MDD：重症抑鬱；OCD：強迫症；SCZ：精神分裂症；TS：圖雷特綜合征
進一步，研究團隊將組織特异調控靶基因與該5種組織上的基因共表達資訊相綜合，構建了各疾病的組織特异相似性網絡，如圖3所示。傳統認知中較為相似或相關的疾病在多種組織中均顯示强相似，如精神分裂症和雙相障礙。神經發育類疾病在腦組織之中顯示强相似，如孤獨症、注意力缺陷多動障礙與圖雷特綜合征。
也有些出人意料的相關組合，如帕金森症與多種精神疾病在腦與非腦組織中均顯示强相似；實際上，帕金森症確實會有一些精神疾病的臨床特徵如幻覺，帕金森症與精神分裂症共有多巴胺通路這一疾病病因，且帕金森症與精神分裂症和重症抑鬱有共病現象。
圖3.組織特异的疾病相似性網絡。點代表疾病，線的顏色代表組織，線的粗細代表相似程度
基於圖3的相似性網絡，除了腦組織外，多種疾病在小腸的基因共表達網絡中顯示出强相似。進一步綜合轉錄因數調控網絡，本研究鑒定了相似疾病簇可能共亯的藥物靶點轉錄因數，如圖4所示。有些藥物靶點轉錄因數是特异出現在非腦組織中的，顯示了非腦組織在疾病管理中的潜在重要性。例如，轉錄因數NR1I3的調控基因在小腸blue模塊顯著富集，這一模塊對應的疾病相似簇為酒精依賴、偏頭痛和強迫症，此富集只出現在小腸而不在腦組織中；靶向NR1I3的藥物是已知治療偏頭痛的獲批藥物atorvastatin，本研究的發現暗示了此藥物的作用可能與小腸中疾病通路有關，且此藥物有可能在疾病簇中其他疾病中進行測試。
藥物靶點的富集模式有時也會提示副作用出現的原理，如鼻炎藥物pseudoephedrine被報導可能會引發雙相障礙的發作，pseudoephedrine的靶點轉錄因數為NFATC1，NFATC1僅在小腸中對應疾病簇且包含雙相障礙，提示了這一副作用的形成有小腸的參與。
圖4.組織特异的潜在藥物靶點轉錄因數。橫坐標為組織特异模塊，縱坐標為藥物靶點基因。星號代表該靶點基因在模塊中顯著富集，顏色代表富集程度（-log10 FDR）
這一研究首次從多組織特异的角度挖掘了非編碼變異在多種神經精神疾病共亯機制中的貢獻，揭示了非腦組織在這些疾病過程中不可或缺的重要地位，為今後的疾病系統干預和藥物研發提供了新的思路和潜在靶點。
復旦大學類腦智慧科學與技術研究院生物醫學AI團隊的青年副研究員陳靖祺是本研究的第一作者，與趙興明教授共同為本研究的通訊作者。
該研究得到上海市“腦與類腦智慧基礎轉化應用研究”市級科技重大專項資助、科技部重點研發計畫、國家自然科學基金、高等學校學科創新引智計畫、上海市自然科學基金、張江實驗室、上海腦科學與類腦研究中心的經費支持。
論文連結：https://rdcu.be/cKDPd