心血管疾病是現時全球第一大疾病死亡原因，而高膽固醇引起的血脂异常是導致心血管疾病死亡的重大風險之一。他汀類藥物是高血脂的一線治療藥物，但是15%的患者存在他汀不耐受或者他汀降脂效果不佳等臨床缺陷。囙此，開發高效安全的高血脂治療藥物具有重要的研究意義。2022年4月14日，中國科學院上海藥物研究所柳紅課題組和黃河課題組合作在Cell Metabolism上發表了文章“Identification and evaluation of a lipid-lowering small compound in preclinical models and in a Phase I trial”，在發現降血脂候選藥物並開展作用機制和新靶點發現研究方面取得重要進展。
柳紅課題組、王逸平課題組和蔣華良課題組合作，前期通過多輪結構改造和成藥性優化，開發獲得具有我國自主知識產權的降脂候選藥物DC371739（一類新藥）。候選藥物DC371739可劑量依賴地降低金黃地鼠血清中TC、LDL-C和TG水准，起效劑量僅為10 mg/kg；在自發性高血脂恒河猴動物模型中，DC371739可劑量依賴地降低血清中TC和LDL-C水准，起效劑量僅為3 mg/kg。基於DC371739良好的體內外降脂作用和優良的藥代動力學特性和安全性，該項目於2020年7月獲得臨床批件。2020年9月入組首例病人，開展I期臨床研究。I期臨床研究結果表明，DC371739在健康受試者和高血脂患者體內均具有良好的安全性、耐受性和藥代動力學特性。高血脂患者臨床研究結果表明，DC371739口服給予40毫克劑量組可降低高血脂患者體內的TC和LDL-C水准。
柳紅課題組和黃河課題組合作開展了候選藥物DC371739的降脂作用機制研究。相關研究結果表明，候選藥物DC371739與天然產物小檗堿、單克隆抗躰類PCSK9抑制劑的作用機制截然不同，並不直接作用於PCSK9，對LDLR的mRNA也無影響，而是通過抑制轉錄因數HNF-1α，劑量依賴地降低PCSK9和ANGPTL3的mRNA水准。研究人員通過設計化學探針和定點突變實驗，明確了DC371739與HNF-1α的結合位點和作用模式。DC371739通過與HNF-1α結合抑制其轉錄功能，降低PCSK9和ANGPTL3的轉錄水准，下調了PCSK9蛋白和ANGPTL3蛋白表達，進而新增了LDLR蛋白表達和LPL活性，促進迴圈中LDL-C和TG的清除，從而發揮降脂作用。
他汀類藥物在臨床使用過程中會新增PCSK9蛋白表達影響其降脂活性。基於DC371739獨特的降脂作用機制，研究人員設計了DC371739與阿托伐他汀鈣進行聯合用藥的治療方案。研究結果表明，候選藥物DC371739可下調由阿托伐他汀鈣誘導新增的HepG2細胞中PCSK9蛋白表達，進一步新增LDLR蛋白表達水准。DC371739與阿托伐他汀鈣聯合用藥，可進一步降低高血脂大鼠的TC、TG和LDL-C水准。研究人員首次發現高血脂治療潜在新靶標HNF-1α，並揭示了降脂候選藥物DC371739獨特的作用新機制，發現了其臨床療效監控生物標誌物PCSK9和ANGPTL3，為高血脂症個性化臨床研究奠定基礎。另外，研究人員根據其獨特的降脂作用機制提出DC371739與阿托伐他汀鈣聯合用藥方案，為他汀不耐受或者他汀治療效果不佳的患者提供了治療的潜在新策略。
上海藥物所的王江、嚴聰和席聰以及南京中醫藥大學的趙晶為該研究論文共同第一作者。上海藥物所柳紅研究員和黃河研究員為該研究論文的共同通訊作者。該研究獲得了國家自然科學基金、臨港實驗室重點專案、上海市科委基金以及廣州嘉越醫藥科技有限公司的資助。
DC371739作用機制示意圖
原文連結：https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131（22）00094-8