4月22日，國際學術期刊Nature Communications線上發表了中國科學院分子細胞科學卓越創新中心（生物化學與細胞生物學研究所）高棟研究組、陳洛南研究組與海軍軍醫大學第一附屬醫院（上海長海醫院）金鋼團隊、中國科學院數學與系統科學研究院王勇研究組的合作研究成果：“Integrated profiling of human pancreatic cancer organoids reveals chromatin accessibility features associated with drug sensitivity”。該研究首次系統性揭示胰腺癌的染色質開放性特徵，並通過綜合基因組學、轉錄組學和藥物敏感性等多組學數據提出不同亞型胰腺癌的基因調控網絡及潜在治療靶點。
胰腺癌是惡性程度最高的腫瘤之一，5年生存率僅為9%。儘管針對胰腺癌的基因組學及轉錄組學研究已極大地豐富了對其生物學行為的認知，但在進一步指導治療方面作用十分有限。染色質開放性蘊含大量基因表達調控資訊，是腫瘤演進過程的直接迴響，並且多為可逆的藥物靶點。近年來，不斷深入的全腫瘤染色質開放性研究為幾乎所有癌種的全新認知和靶向治療提供了嶄新的方向，但唯獨胰腺癌受限於極為豐富且複雜的間質成分，系統性的染色質開放性研究始終停滯不前。囙此，利用類器官模型深入探索胰腺癌染色質開放性特徵，並綜合分析基因組學、轉錄組學及藥物敏感性等多組學數據，揭示不同亞型胰腺癌的基因調控網絡及潜在藥物靶點具有重要科學價值和臨床應用前景。
研究團隊構建了包含84例胰腺腫瘤類器官（75例導管腺癌、4例導管內乳頭狀粘液性腫瘤、1例腺泡細胞癌與4例神經內分泌腫瘤）及6例正常胰腺組織類器官的生物庫，系統性收集了全基因組學、轉錄組學、染色質開放性、藥物敏感性資訊及臨床大數據。轉錄組學生信分析揭示了在胰腺腫瘤類器官中，除神經內分泌腫瘤亞型外，主要存在4種亞型，其中3種與既往研究完全一致（經典型、基底樣型、經典-祖細胞型），並定義1種新的糖代謝亞型。該轉錄組學研究結果在公共資料庫中得到充分驗證，且能够很好地區分患者預後。進一步結合染色質開放性資料分析發現，在神經內分泌腫瘤中富集ASCL1、NKX2-5、NEUROD1、NKX6-1、POU3F2等基因表達調節子，這與近期CELL發表的神經內分泌腫瘤類器官培養的研究結果非常相似。而在胰腺癌的4個亞型中，分別富集HNF4A、HNF4G（經典型），TP63、HOX家族、FOXA1（基底樣型），MYB、ATOH1、MYC（經典-祖細胞型）及NFE2、MAFK、PAX8（糖代謝型）等基因表達調節子。
綜合和分析染色質開放性、轉錄組學及全基因組學等多組學數據，發現在大量的非編碼區突變中，約有1516（0.63%）存在對腫瘤基因表達的調控作用，並可能是驅動腫瘤發生的超級啟動子。進一步綜合染色質開放性、轉錄組學及藥物敏感性資料分析，發現豐富的染色質開放位點與藥物之間存在靶向作用關係，這對發掘新的藥物治療靶點具有重要指導作用。通過對比類器官化療藥物敏感性與對應患者臨床用藥情况，可靠地證實了類器官模型在化療藥物敏感性上與臨床治療效果保持高度一致，並在體內模型中得到充分驗證。
該研究通過類器官模型首次系統性揭示胰腺癌的染色質開放性特徵；通過綜合基因組學、轉錄組學和藥物敏感性等多組學數據揭示了不同亞型胰腺癌的基因調控網絡及潜在治療靶點；提示染色質開放性對於深入認識胰腺癌生物學行為的極大價值，為發掘胰腺癌新的治療靶點和治療策略奠定了堅實基礎。
分子細胞卓越中心高棟研究員、上海長海醫院肝膽胰脾外科金鋼教授、中國科學院數學與系統科學研究院王勇研究員、分子細胞卓越中心陳洛南研究員為該論文的共同通訊作者。上海長海醫院肝膽胰脾外科時霄寒主治醫師、分子細胞卓越中心李允廣博士後、中國科學院數學與系統科學研究院苑秋月博士研究生、分子細胞卓越中心唐詩婕博士研究生、上海長海醫院肝膽胰脾外科郭世偉副教授為該論文的共同第一作者。該項研究工作得到了國家重點研發計畫項目、國家自然科學基金、中國科學院戰略性先導科技專項、上海市科學技術委員會等資助。該項研究工作得到了分子細胞卓越中心細胞生物學科技平臺、化學生物學科技平臺和動物實驗科技平臺的支持。
文章連結：https://www.nature.com/articles/s41467-022-29857-6