撰文|文競擇
來源|生物探索
導語：EB病毒（Epstein-Barr Virus，EBV）是一種人類γ皰疹病毒，已感染全球90%以上的人口，包括95%以上的健康成年人[1]。不管接受與否，此時此刻，EBV大概率正潜伏於你我體內，所以EBV感染被稱為“人人病”。
EBV的傳播途徑主要經口接觸傳播，所以EBV感染又被稱為“接吻病”。那麼，這麼高感染率的病毒，會對人體健康帶來什麼影響？有沒有疫苗防護？當新冠遇上EBV又會有什麼後果？Pathogens、Science和Cell均對此進行了研究報導，讓我們來一探究竟。
Pathogens：多數新冠後遺症由EBV的重新啟動導致
2021年6月17日，世界衛生組織與布朗大學等研究團隊在Pathogens發表題為“Investigation of Long COVID Prevalence and Its Relationship to Epstein-Barr Virus Reactivation”的研究成果（圖1）[2]。研究發現許多長期COVID症狀可能不是SARS-CoV-2病毒的直接作用結果，而是COVID-19病毒誘導的EBV再啟動帶來的結果。
圖1研究成果（圖源：Pathogens）
此項研究共有357名受試者申請加入，其中185名新冠康復患者通過申請並被納入試驗池，最終68名有新冠後遺症的患者被納入試驗。這68名患者被分為四組：兩個主要（長期）研究組和兩個次要（短期）研究組。“長期COVID組”由30名受試者組成，受試者在入組前至少90天檢測出COVID-19呈陽性，並且所有人都報告了用於本研究的一種或多種長期COVID症狀；“長期COVID對照組”由20名受試者組成，受試者在入組前至少90天檢測出COVID-19呈陽性，並且沒有任何長期COVID症狀；“短期COVID組”由9名受試者組成，受試者在入組前21-90天內都檢測出COVID-19呈陽性，並且所有人都報告了用於本研究的一種或多種長期COVID症狀；“短期對照組”由9名受試者組成。通過對受試者血液樣本分析發現：
1.試驗池的受試者中，長期COVID的整體患病率為30.3%（56/185），其中包括4名最初無症狀的COVID-19患者，後來也出現長期COVID症狀；
2. 66.7%（20/30）的長期COVID受試者與10%（2/20）的對照受試者EBV再啟動病毒衣殼抗原（VCA）IgM呈陽性，並具有顯著差异；
3.在COVID-19檢測呈陽性後21-90天，18名受試者中觀察到相似的EBV陽性比率，表明EBV的重新啟動可能在COVID-19感染後不久或同時發生。
本項研究主要成員也是長期研究COVID的世界衛生組織研究員Jeff Gold說：“很明顯，EBV重新啟動可能在SARS-COV-2感染的長期後果中發揮作用，新冠患者康復後一系列無法解釋的後遺症如疲勞、腦霧、皮疹等，與我們對EBV重新啟動帶來的後果預期相同。”
Science:EBV導致的絕症，無法治癒
2022年1月13日，哈佛大學公共衛生學院研究團隊在Science發表題為“Longitudinal analysis reveals high prevalence of Epstein-Barr virus associated with multiple sclerosis”的研究成果（圖2）[3]。研究發現EBV是導致多發性硬化症（Multiple Sclerosis，MS）的主要原因，神經退化的血液標誌物--神經絲輕鏈的蛋白質的水准，僅在EBV感染後才會新增。
圖2研究成果（圖源：Science）
MS是一種病因不明的中樞神經系統的慢性脫髓鞘疾病，當出現MS時，免疫系統會攻擊包覆神經纖維的保護鞘（髓磷脂），並導致大腦無法與身體其他部分進行溝通，最終導致神經受到永久損傷或退化。MS的體征和症狀大不相同，這取決於神經損傷程度以及哪些神經受到影響。一些MS重症患者可能難以或根本無法獨立行走，其他人可能需要長期緩解且不會出現任何新症狀（圖3）。遺憾的是，作為自身免疫性疾病，MS現時無法治癒，而且這種疾病的致病原因尚不清楚，但科學團隊認為EBV是可能的罪魁禍首。
圖3累及神經系統的MS（圖源：Mayo Clinic）
在此項研究中，研究團隊與美國軍方進行了為期20年的合作研究，收集了1993年至2013年間超過1000萬份民族多元化的現役美國軍人血液樣本，包括955份在服役期間被診斷出患有MS的病例樣本。通過分析美國軍人服役開始時和服役後每兩年一次的血液樣本數據，驗證了MS是由EBV引起的科學假設。研究發現：
1.感染EBV的軍人患MS的概率比未感染的軍人高32倍；
2.神經退化的血液標誌物--神經絲輕鏈的蛋白質的水准，僅在EBV感染後才會新增；
3. EBV感染不僅早於MS症狀發作時間，而且早於MS可檢測病理機制的時間。
此項研究的領導者Alberto Ascherio表示：“只有參與此項研究的人數眾多，才有可能首次證明EBV與MS的關聯。過去，EBV在普通人群中的高流行一直是證明EBV與MS因果關係的巨大障礙，這項研究表明，EBV是導致MS的主要原因，但顯然還涉及其他因素，例如EBV陽性個體的遺傳因素和維他命D缺乏症等。打個比方，大多數吸烟者永遠不會患上肺癌，同樣，大多數感染EBV的人也不會患上無法被治癒的MS。”
Cell:EBV的重新啟動是新冠長期後遺症的風險因素
2022年1月24日，美國華盛頓州系統生物學研究所諾獎得主James R. Heath團隊在Cell發表題為“Multiple early factors anticipate post-acute COVID-19 sequelae”的研究成果（圖4）[4]。此項研究發現長期COVID的發生有四個先期風險因素：II型糖尿病、血液中SARS-CoV-2 RNA水准、EBV感染水准和特异性自身抗體。
圖4研究成果（圖源：Cell）
大約31%–69%的COVID-19患者患有長期COVID，長期COVID可能持續四周或更長時間，包括記憶力減退、胃腸道窘迫、疲勞、嗅覺喪失、呼吸急促和其他症狀。研究人員認為長期COVID與自身免疫因素及體內殘留的病毒片段有關，囙此收集了309名COVID-19患者在不同時間點的血液和拭子樣本，並進行全面的錶型分析，且與臨床數據和患者報告的症狀相結合，進行了深入的多組學、縱向調查。結果發現：
1.感染全球90%人口的EBV通常在體內不活躍，但在SARS-CoV-2感染後早期被重新啟動，且與新冠長期後遺症的症狀顯著相關；
2.特异性自身抗體（與狼瘡等自身免疫疾病相關）的存在會導致患者出現長期COVID；
3. SARS-CoV-2感染早期的血液病毒載量與患者康復後出現的長期COVID症狀密切相關，囙此在新冠病程的極早期施用抗病毒藥物可潜在預防長期COVID；
4.通過對參與者的電子健康記錄資料分析，發現II型糖尿病與某些長期COVID具有顯著相關性。
此項研究的通訊作者James R. Heath博士表示：“確定長期COVID的風險因素是向前邁出的重要一步，不僅有助於瞭解新冠長期後遺症和針對它的潜在療法，而且有助於瞭解哪些患者發展成慢性疾病的風險最高。這些發現也有助於我們思考其他慢性疾病的影響，比如後急性萊姆綜合征。”
EBV終身伴隨與免疫系統不斷“拔河”
1 EBV的發現始於癌症
幾千年來，腫瘤一直是人類死亡的主要原因，但因為其根源的錯綜複雜，所以一直沒有找到有效的預防和治療措施。Denis Parsons Burkitt與Michael Anthony於1964年發現了首個與人類腫瘤相關的病毒—EBV。Denis Parsons Burkitt常在烏干達幼童身上看到异常頜骨腫瘤，這種腫瘤便是後來的伯基特淋巴瘤（Burkitt’s lymphoma）（圖5）。伯基特懷疑這種腫瘤是病原體導致的，因為腫瘤具有區域擴散特徵，可在兒童中傳播且生長快速，體積在24至48小時內新增一倍，其中充滿白細胞或者癌變的淋巴細胞。
圖5一名七歲的伯基特淋巴瘤患兒（圖源：Mikeblyth）
1970年代，明尼蘇達大學醫學院的病毒學家Hank Balfour正在研究腎移植患者的長期生存前景，當時他注意到其中一小部分人的病情繼續發展為一種罕見的癌症，幾乎所有這些患者都感染了一種名為Epstein-Barr的病毒。Balfour表示：“EBV可以在人體細胞內長期潜伏，在身體組織中悄然同化，免疫系統幾乎不可能將其清除，一旦感染，在我們的餘生中EBV會一直陪伴著我們。”
2 EBV平時雖溫和，但致病性不容小覷
EBV是一種線性雙鏈DNA病毒，基本結構為核樣物、衣殼和包膜3個部分。EBV首先感染的靶細胞為上皮細胞和B細胞，其可逃避宿主的免疫損傷，在B細胞內潜伏感染，當機體免疫力低下時可被再啟動並增殖，引起相應的疾病，是引起呼吸道感染、腫瘤的一種常見病毒。EBV終生持續存在，大多數人的慢性感染無症狀，但是免疫力低下的患者可能無法控制EBV感染，會新增患嚴重疾病的風險。
圖6 EBV的感染臨床表現及致病機制（圖源：[5]）
與EBV相關的疾病有血液系統相關腫瘤如Burrkit淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、NK/T細胞淋巴瘤、移植後淋巴組織增生性疾病、X-連鎖的淋巴細胞异常增生症、噬血細胞淋巴組織細胞增生症、系統性EBV陽性的T細胞淋巴瘤等，自身免疫性疾病如系統性紅斑狼瘡、多系統硬化症以及大腸癌、胃癌等非淋巴系統腫瘤，傳染性單核細胞增多症、鼻咽癌、慢性活動性EBV感染等（圖6）。
圖7與EBV相關疾病（圖源：Care Online）
3 EBV如何防護？有疫苗嗎？
作為一種無法清除的病毒，我們只能在預防上下功夫，那在這之前首先要知道EBV是怎麼感染的。患者及EBV攜帶者為傳染源，其唾液腺及唾液中存在大量病毒，永續或間斷排毒。EBV的傳播途徑主要經口接觸傳播，輸血、器官移植也可進行傳播（圖8）。人群對EBV普遍易感，其在人群中的血清學檢測陽性率可高達90%。EBV感染在四季均可發生，晚秋至初春較多。其感染遍佈世界各地，多呈散發，可有小範圍流行。在我國及亞洲等开发中国家，EBV初次感染年齡以嬰幼兒為主，已開發國家則以青少年時期為主。
圖8常規EBV感染途徑（圖源：Care Online）
EBV的難預防和致癌特性對疫苗防護提出了硬性需求，現時全球範圍內尚無EBV疫苗上市，但藥企已經摩拳擦掌。Moderna是全球唯一一個處於臨床研發EBV疫苗的企業，其研發路線為mRNA疫苗（圖9）。Moderna的臨床試驗針對的是18-30歲年齡段的人群，但鑒於有這麼多人在兒童時期感染EBV，其最終目標是將疫苗用於嬰兒。Moderna EBV疫苗臨床試驗負責人Katherine Luzuriaga表示：“很少有疫苗可以誘導完全免疫，然而，一種有效的EBV疫苗可能會限制該病毒的傳播，防止异常的免疫反應，並在感染開始時减少病毒載量。所有這些因素都可能在下游疾病發病機制中發揮作用，不僅僅是對MS，對EBV導致的相關癌症也是如此。”
圖9 Moderna EBV疫苗臨床研發（圖源：Moderna官網）
當不斷變異的新冠病毒遇上扮豬吃老虎的EBV，對飽經疾苦的人類來說更是雪上加霜，希望新冠疫苗和在研EBV疫苗的到來能够為我們的健康保駕護航。
題圖來源：MIMS，僅用於學術交流。
參考資料：
[1]Neves M，Marinho-Dias J，Ribeiro J，et al. Epstein-Barr virus strains and variations: Geographic or disease-specific variants？J Med Virol.2017 Mar；89（3）：373-387.doi: 10.1002/jmv.24633. Epub 2016 Dec 5.PMID: 27430663.
[2]Gold JE，Okyay RA，Licht WE，et al. Investigation of Long COVID Prevalence and Its Relationship to Epstein-Barr Virus Reactivation.Pathogens.2021 Jun 17；10（6）：763.doi: 10.3390/pathogens10060763.PMID: 34204243；PMCID: PMC8233978.
[3]Bjornevik K，Cortese M，Healy BC，et al. Longitudinal analysis reveals high prevalence of Epstein-Barr virus associated with multiple sclerosis.Science.2022 Jan 21；375（6578）：296-301.doi: 10.1126/science.abj8222. Epub 2022 Jan 13.PMID: 35025605.
[4]Su Y，Yuan D，Chen DG，et al. Multiple early factors anticipate post-acute COVID-19 sequelae.Cell.2022 Mar 3；185（5）：881-895.e20. doi: 10.1016/j.cell.2022.01.014.Epub 2022 Jan 25.PMID: 35216672；PMCID: PMC8786632.
[5]https://slidesplayer.com/slide/11263243/