近日，中國科學院大連化學物理研究所生物分子功能與機制研究組（1821組）樸海龍研究員團隊與生物分子高分辨分離分析及代謝組學研究組（1808組）許國旺研究員團隊，以及大連醫科大學附屬第一醫院譚廣教授團隊合作，在前期對蛋白質泛素化及去泛素化相互作用的研究基礎上（Oncogene，2020；iScience，2019），進一步發現了去泛素化酶USP22可調控肝癌脂代謝的合成過程，並揭示了USP22可通過氧化物酶體增殖物啟動受體γ（PPARγ）促進肝癌脂肪酸合成的新機制，為靶向肝癌脂質合成途徑的藥物開發提供了新思路。
代謝重程式設計是癌症的重要特徵。脂肪酸從頭合成增强是癌細胞中常見的代謝紊亂管道，正常細胞主要是通過外源來攝取和獲取脂質的，而癌症細胞則更依賴脂肪酸從頭合成維持脂質穩態，以此來滿足自身增殖和生長的需求。囙此，明確靶向癌症細胞脂肪酸合成過程是治療肝癌的重要方法之一。
本工作中，研究人員首先通過分析肝癌病理組織中USP家族蛋白的表達情况，並結合代謝組學發現了去泛素化酶USP22與肝癌脂質合成具有顯著的相關性；後續通過對細胞分子生物學實驗和代謝物的分析，進一步佐證了PPARγ是USP22參與肝癌脂質代謝的重要底物分子。PPARγ是一種配體啟動的轉錄因數，能够啟動脂肪酸合成關鍵酶ACC、ACLY、FASN等的表達，進而促進脂質生成。但是，現時對其調控機制的研究並不完善。研究人員通過生物化學實驗證實了USP22可以通過切除PPARγ多個賴氨酸位點的K48泛素鏈來穩定其表達，穩定表達的PPARγ會進一步啟動其靶基因ACC、ACLY的表達，最終促進了脂肪酸從頭合成並導致了肝癌的發生。此外，研究團隊通過對小鼠模型的研究證實了干擾USP22-PPARγ-ACC/ACLY的信號傳導途徑除了會抑制脂質合成，還會顯著抑制裸鼠瘤的生長。臨床組織中USP22與PPARγ、ACC、ACLY的表達都具有顯著的正相關性，USP22高表達的肝癌病人預後較差。該工作為靶向肝癌脂肪酸合成的治療提供了新的科學依據。
相關研究成果以“USP22 Regulates Lipidome Accumulation by Stabilizing PPARγin Hepatocellular Carcinoma”為題，於近日發表在《自然—通訊》（Nature Communications）上。該工作的共同第一作者是該所1808組博士後寧振、1821組助理研究員劉曉龍和博士畢業生郭新、盧暢。上述工作得到了國家自然科學基金、遼寧省興遼人才計畫、中國科學院大連化學物理研究所創新基金、博士後基金、中科院青促會基金等項目的資助。（文/劉曉龍圖/寧振）
文章連結：https://doi.org/10.1038/s41467-022-29846-9