尿路致病性大腸桿菌梭形囊泡逃逸機制示意圖
尿路感染會引發多種嚴重疾病,具有感染人數多和反復感染的特點,是一種給患者帶來終生痛苦的頑疾。研究發現,75~95%的尿路感染是由致病性大腸桿菌引起的,然而因其致病機尚不清晰,臨床方面始終難以有效防治。日前,南開大學科研團隊的一項研究揭示了尿路致病性大腸桿菌致病過程中關鍵的囊泡逃逸環節分子機制,並發現利用AccellsiRNA科技干擾宿主磷酸鹽轉運蛋白PIT1可以有效抑制感染。這一發現為治療尿路感染這一痼疾提供了新的思路。介紹該工作的論文發表於國際知名學術期刊《細胞通訊》(CellReports)上。
尿路感染是一種嚴重影響患者生活質量的多發性常見病,其發病率僅次於呼吸道和消化道感染,即使在抗生素治療後,仍有30~50%的患者出現反復性發作。致病性大腸桿菌是引發尿路感染的“罪魁禍首”,它首先通過膀胱上皮細胞特有的梭狀囊泡侵染膀胱上皮細胞。梭狀囊泡在生理功能和免疫功能兩方面都具有胞吐的特徵。為避免被胞吐清除,致病性大腸桿菌需要從梭狀囊泡逃逸進入細胞質,並在單尅隆基礎上大量複製形成含有一萬個細菌以上的細胞內細菌群落,進而使得致病性大腸桿菌在膀胱上皮細胞成功定植並引發疾病。同時,抗生素難以滲透這些細菌群落,這也增强了該菌的耐藥性。
“囙此,尿路致病性大腸桿菌從梭狀囊泡逃逸到細胞質中是其致病過程的關鍵環節,此前它的分子機制尚不清楚,這是我們這項工作的主要著力點和突破口。”論文通訊作者、南開大學泰達生物技術研究院教授馮露說。
南開研究團隊利用細胞模型、小鼠模型以及分子生物學等科技手段,發現了致病性大腸桿菌通過感知宿主免疫反應,表達一個外膜磷脂酶PldA來破壞宿主梭狀囊泡膜從而介導其逃逸。致病性大腸桿菌感染通過TLR4/NF-κB通路上調宿主細胞的磷酸鹽轉運蛋白PIT1的表達。PIT1位於梭狀囊泡膜上,將磷酸鹽轉運到細胞質中。PIT1表達的上調降低了梭狀囊泡內的磷酸鹽濃度。致病性大腸桿菌的PldA通過雙組分系統PhoBR響應梭狀囊泡中的低濃度無機磷環境,破壞囊泡膜,介導尿路致病性大腸桿菌從梭狀囊泡內逃逸到細胞質中。體內敲降PIT1可阻斷膀胱上皮細胞中致病性大腸桿菌逃逸梭狀囊泡這一途徑,抑制小鼠膀胱中細胞內細菌群落的形成,從而保護小鼠免受致病性大腸桿菌的感染。
“我們的研究揭示了由宿主蛋白PIT1介導的致病性大腸桿菌逃逸梭狀囊泡這一細菌致病關鍵步驟的分子機制,並利用AccellsiRNA科技在小鼠體內證明干擾PIT1表達可以降低致病性大腸桿菌在小鼠膀胱組織的定植,抑制尿路感染的發生。”馮露介紹,AccellsiRNA是一種成熟的可應用於人體的RNA干擾治療方法,囙此這項工作既發現了一個新的藥物靶點,又證明了利用較成熟的科技實現治療的可行性。
該研究在其致病機制上的新發現為治療這一痼疾提供了新的思路,《細胞通訊》也同時刊發了美國貝勒醫學院和斯坦福大學科學家撰寫的評論文章。他們認為這一發現具有重要的理論創新性和應用價值,未來可以通過開發針對於這一病原菌和宿主之間相互作用機制的藥物小分子來治療和預防尿路感染。
南開大學博士後龐羽、生命科學學院副教授程志暉、泰達生物技術研究院博士生張思為論文的第一作者,泰達生物技術研究院教授馮露、王磊為論文的共同通訊作者,南開大學人民醫院轉化醫學研究院教授朱思偉為共同作者。該研究得到國家科技重大專項、國家自然科學基金專案、國家重點研發計畫等專案資助。
論文連結:https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(22)00456-9
評論文章:https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(22)00522-8