在天然產物化學研究中，通常由於無法獲得足量的新穎天然產物（Novel Natural Products，NNPs）而阻礙了深入的藥化及藥理學等研究的開展；天然產物（NPs）複雜的空間結構也導致其在全合成研究中存在極大挑戰。囙此，化學家們開發了系列的合成策略，將NPs的結構片段資訊納入合成研究中，試圖以高效的管道發現潜在的活性分子。例如，Wender等的“Function-Oriented Synthesis（FOS）”策略是基於NPs的結構和計算分析所得到的藥效團，並合成具有藥效團的簡化衍生物（圖1a）。Waldmann等的“Biology-Oriented Synthesis（BIOS）”（圖1a）策略則根據NPs的結構特徵設計和合成衍生物庫，從而提升所合成衍生物活性的可能性，並據此提出了“pesudo-Natural Products”的概念。以上策略主要運用於探索類天然骨架（Natural-like Scaffold）的化學空間。由於新穎天然骨架（Novel Natural Scaffold）攜帶著更為豐富的結構資訊，有必要進一步探索其潜在的應用價值。
圖1 a）FOS和BIOS研究策略；b）本研究所提出的POSS策略並應用於oridonin與maoelactone A
中國科學院昆明植物研究所等提出了挖掘新穎天然骨架潜在應用價值的“Pharmacophore-Oriented Semisynthesis（POSS）”策略（圖1b）。該策略的研究思路在於將天然骨架A的藥效團與新穎骨架B相結合，進一步通過結構修飾與藥理學研究得到系列活性衍生物。根據該研究思路，開展了針對冬淩草甲素（oridonin，發現自冬淩草）與新穎二萜maoelactone A（發現自毛萼香茶菜）的原理證明實驗，即將oridonin的藥效團與maoelactone A的新穎骨架相結合從而得到新穎抗新冠病毒活性分子家族。首次發現了具新穎5/5/6/6/5環系的對映-貝殼杉烷型化合物maoelactone A，並完成了10步仿生半合成研究（圖2）。
在化學合成中，首先利用C-15羥基的酸催化保護/脫保護方法成功實現了合成過程中最具挑戰性的C-2比特羥化，其次發現了新穎的沃爾夫重排串聯內酯化（Wolff rearrangement/lactonization cascade，WRLC）反應用於一步構建目標分子的5/5/6/6/5環系。理論計算表明了WRLC反應經歷了沃爾夫重排的協同過程和水輔助的內酯化過程。將該反應應用於POSS策略中，在高含量天然產物oridonin中成功實現了目標藥效團與5/5/6/6/5環系的組裝，並通過結構修飾及抗新冠病毒活性篩選發現了系列新型活性分子。該類化合物能够選擇性地抑制SARS-CoV-2 3CLPro酶活，並可能通過共價結合Cys145發揮抑制活力。所發現的活性化合物中，化合物70（圖3）在新冠病毒感染的Vero E6細胞上顯示出極好的抑制活力與較高的選擇性指數，其EC50值為19 nM，治療指數值大於1000，均優於陽性對照藥瑞德西韋（remdesivir），顯示出了潜在的應用前景。
圖2 Maoelactone A的仿生半合成
圖3部分化合物在Vero E6與HPA Epic細胞株中抑制新冠病毒複製的活力
該研究工作從發現maoelactone A起，歷時5年完成了結構確證、仿生合成、結構修飾及藥理活性的研究，是天然產物化學研究領域“發現分子—創造分子—利用分子”的一個成功案例。以上研究成果以“Harnessing Natural Products by a Pharmacophore-Oriented Semisynthesis Approach for the Discovery of Potential Anti-SARS-CoV-2 Agents”為題線上發表於國際著名期刊《德國應用化學》（Angew.Chem.Int. Ed.，2022，e202201684）。
中國科學院昆明植物研究所周元飛博士、顏秉超博士、楊謙博士和中國科學院昆明動物研究所龍昕雁博士研究生為該論文的第一作者。中國科學院昆明植物研究所普諾？白瑪丹增研究員，中國科學院昆明動物研究所鄭永唐研究員，中國科學院上海有機所薛小松研究員為通訊作者。
該研究工作得到了NSFC-雲南聯合基金重點專案（U2002221），科技部第二次青藏高原綜合科學考察研究專案（2019QZKK0502），國家自然科學基金專案（81673329818742982212210421933004和82151214），中國科學院2019年度交叉團隊-重點實驗室合作研究專項和雲南省傑青項目等項目的聯合資助。
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