上科大,|,饒子和/楊海濤團隊揭示新冠Omicron變異毒株免疫逃逸的機制

Omicron變異毒株存在大量突變位點,其中有多達37處突變位於刺突蛋白。近期研究顯示,現時多種針對SARS-CoV-2的中和性抗體對Omicron變異毒株無效或效力顯著降低。囙此,深入研究Omicron變異毒株免疫逃逸的分子機制可以為針對SARS-CoV-2的廣譜中和性抗體研發提供新思路。

由新型冠狀病毒SARS-CoV-2引發的COVID-19對全球公共衛生造成了前所未有的威脅,特別是最新出現的奧密克戎(Omicron)變異毒株在全球範圍廣泛傳播,不斷給中和性抗體和疫苗研發帶來新的挑戰。Omicron變異毒株存在大量突變位點,其中有多達37處突變位於刺突蛋白(Spike)。近期研究顯示,現時多種針對SARS-CoV-2的中和性抗體對Omicron變異毒株無效或效力顯著降低。囙此,深入研究Omicron變異毒株免疫逃逸的分子機制可以為針對SARS-CoV-2的廣譜中和性抗體研發提供新思路。

4月15日,清華大學教授、上海科技大學免疫化學研究所特聘教授饒子和院士、免化所楊海濤研究員聯合南京大學、重慶醫科大學等組織在國際期刊《細胞報告》(CellReports)上發表最新研究成果。研究團隊利用冷凍電鏡單顆粒科技解析了Omicron變異毒株Spike蛋白分別結合受體和抗體的高解析度結構,從結構生物學角度闡明Omicron變異毒株逃逸絕大部分現有中和性抗體,同時保留與受體ACE2有效相互作用的分子機制,為廣譜中和性抗體的設計和研發提供了新的思路。

研究團隊首先獲得了分辯率為2.8Å的Omicron Spike-ACE2複合物冷凍電鏡結構。與野生型(WT)Spike相比,Omicron Spike蛋白受體結合結構域(RBD)上的胺基酸突變位點與受體ACE2第一段α螺旋上的胺基酸殘基形成了新的相互作用,囙此Omicron Spike仍能緊密結合ACE2。研究團隊還通過表面等離子共振(SPR)實驗證實了OmicronSpike與受體ACE2的相互作用。

研究團隊隨後分析了一系列現時已用做新冠肺炎單藥或聯用治療的抗體藥物結構資訊。通過結構比對,研究團隊發現Omicron的RBD上胺基酸突變位點明顯集中在大部分中和性抗體的錶比特區域。這些突變會引入空間比特阻和/或破壞抗體與Omicron的RBD胺基酸殘基之間特定的相互作用。結構分析揭示了Omicron RBD突變有效地阻斷了大部分現有中和性抗體的Fab與RBD的結合,而沒有破壞ACE2與RBD的結合,這表明RBD上的突變對受體和抗體具有雙重作用。

研究團隊進一步解析了中和性抗體510A5分別與WT、Delta和Omicron三種毒株的Spike蛋白的複合物冷凍電鏡結構。510A5是從COVID-19恢復期病例血清樣本中篩選的一種針對RBD的中和抗體。生化水准結合實驗顯示,相比WT和Delta,510A5對OmicronSpike蛋白的結合能力有所降低;假病毒中和實驗證明了Omicron變異株對510A5的免疫逃逸。冷凍電鏡結構顯示,WT和Delta的Spike蛋白與510A5Fab的複合物均存在一種三個“Down”構象RBD的狀態,此時三個510A5Fab均能同時與兩個相鄰“Down”構象的RBD相互作用,從而將Spike蛋白鎖定在受體不可及的關閉狀態,阻斷病毒的受體識別過程。而Omicron Spike-510A5Fab複合物有兩種結合模式,分別結合三個和兩個510A5Fab,其中OmicronSpike蛋白均有一個RBD處於“Up”構象和兩個RBD處於“Down”構象。Omicron RBD的突變位點顯著降低了510A5結合RBD的能力,導致三個“Down”構象RBD的狀態消失,並產生了一個暴露ACE2結合位點的“Up”構象的RBD,這為解釋Omicron變異毒株的免疫逃逸提供了一個直接證據。此外,研究團隊還比較了最近報導的對Omicron變異毒株保留一定中和活性的抗體,並分析了這些抗體的錶比特特徵和作用模式,發現第3類和第4類抗體的錶比特與Omicron的突變位點重合度較小,囙此對Omicron變異毒株具有更高的耐受力。通過上述實驗結果,研究團隊認為通過雞尾酒抗體同時針對不同錶比特的治療策略可能具有很高的臨床應用潜力。

本研究的新冠突變毒株Omicron與ACE2相互作用以及逃逸中和抗體的分子機制,為Omicron免疫逃逸的機制研究提供了新的思路,也為疫苗研發奠定了基礎。南京大學與上海科技大學聯合培養博士研究生郭航天、免化所副研究員高岩、南京大學生命科學學院助理研究員李聽寒、重慶醫科大學博士後李婷婷和免化所碩士研究生盧宇馳為該論文的共同第一作者。南京大學生命科學學院籍曉雲教授,清華大學教授、免化所特聘教授饒子和院士,免化所楊海濤研究員以及重慶醫科大學黃愛龍教授和金艾順教授為該論文的共同通訊作者。免化所訪問教授張宏愷也參與了該項研究。

論文標題:Structures of Omicron Spike complexes and implications for neutralizing antibody development

文章連結:https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211124722005344

本文標題: 上科大,|,饒子和/楊海濤團隊揭示新冠Omicron變異毒株免疫逃逸的機制
永久網址: https://www.laoziliao.net/doc/1655999361554098
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