流行病學研究表明,霧霾中的PM2.5、PM1以及香烟煙霧顆粒等可吸入細顆粒物(FPM)的長期暴露與肺癌的發生密切相關,FPM濃度每升高10μg/m3,肺癌發生的可能性就新增8%。儘管隨著一系列環境治理舉措的不斷開展,近幾年來國內空氣品質得到明顯改善,FPM平均暴露濃度從前幾年的近百降低到30μg/m3,但還是遠高於WHO公佈的安全範圍(10μg/m3)。由此可見,可吸入細顆粒物的潜在生物危害將在一段時間內持續存在。
現時,關於FPM致癌的研究主要集中在顆粒物誘發基因突變等方面。但是,從腫瘤細胞出現,到其發展成為腫瘤組織是較為複雜和長期的過程。對於大多數早期出現的腫瘤細胞,機體可以借助自身免疫防禦能力,如殺傷性T細胞(CTLs)等,將其及時清除掉,避免癌症的發生。FPM如何協助腫瘤細胞逃避免疫監視和防禦,最終形成腫瘤組織,是闡明環境污染顆粒物促進肺癌發生發展作用機制的關鍵,有助於尋找新的特异性防治藥物。近日,針對這一點,南京大學醫藥生物技術國家重點實驗室(生命科學學院)董磊教授、張峻峰教授團隊聯合澳門大學王春明團隊在腫瘤生物學方向上取得重要進展。
首先,作者分析了FPM暴露後肺癌發生與肺部早期免疫防禦的相關性。借助轉基因原發性肺癌小鼠模型以及繼發性肺癌小鼠模型,作者驗證了FPM暴露對於肺癌發生的促進作用。與此同時,對兩種肺癌模型在不同發展階段肺組織中的CTLs進行監測,發現FPM暴露會導致CTLs早期的招募不足,在很大程度上削弱肺組織局部CTLs對腫瘤細胞的殺傷能力。由此可知,FPM所導致的相對寬鬆的免疫防禦環境是顆粒物促進肺癌發生的關鍵。
接著,該研究分析了FPM如何干預肺組織局部CTLs的浸潤與殺傷活性。肺組織在出現腫瘤細胞時,會發出“預警”機制,招募CTLs等免疫細胞。CTLs在肺組織中的遷移主要依賴於細胞外基質提供的路徑。通過對CTLs進行實时動態追跡,發現CTLs遷移受阻源於FPM暴露誘發的肺間質結構的改變(圖1)。FPM吸入肺組織後,會誘發局部細胞外基質的過度交聯,“封鎖”以CTLs為主的免疫細胞的遷移路徑。當機體出現腫瘤細胞時,受阻的遷移路徑會給免疫細胞與癌變細胞的直接接觸新增或者設定物理屏障,進而削弱肺組織局部的免疫防禦能力(圖2)。
圖1.可吸入細顆粒物(包括霧霾顆粒PM1以及香烟煙霧顆粒TSP)可新增肺組織膠原交聯程度(A和B),抑制T細胞遷移(C)。
圖2.研究整體示意圖。可吸入細顆粒物(紅色所示)通過“挾持”催化膠原交聯的關鍵酶PXDN(紅色表面的分子),誘發細胞外基質交聯過度新增(黃色網狀結構),抑制殺傷性T細胞(紫色)向腫瘤細胞(湖綠色)遷移並將其清除的能力。
之後,該研究分析了FPM如何影響細胞外基質的交聯。通過探究FPM對於細胞外基質交聯程度、交聯管道和位點的作用,作者發現FPM主要通過新增交聯位點硫亞胺鍵(-S=N-)來發揮作用。FPM的這一生物活性來源於顆粒物進入肺組織後吸附的賴醯過氧化物酶PXDN(圖3)。PXDN可特异性催化-S=N-的形成,FPM吸附會顯著增加PXDN的酶活,進而提高細胞外基質交聯程度。進一步的機制研究表明,PXDN酶活增高與其吸附在FPM表面後從游離狀態形成聚集狀態的相變過程有關(圖4)。之後通過酶與底物分子模擬對接的蛋白質3D建模,發現PXDN的相變可以新增酶和底物反應的接觸面,為顆粒物吸附後PXDN酶活的升高提供了有力的理論解釋和支持。在確定FPM加速肺癌發生的分子靶點PXDN後,作者嘗試利用PXDN的干擾RNA以及小分子抑制劑(間苯三酚;甲硫咪唑)進行預防。上述藥物可顯著降低FPM暴露後肺癌發生的情况。
圖3.可吸入細顆粒物(PM1和TSP)借助“資料-生物”介面的生物大分子活性參與膠原交聯(A),提高交聯位點硫亞胺鍵(-S=N-)的形成(B)。
圖4.可吸入細顆粒物通過誘導特异性催化-S=N-形成的酶PXDN發生相分離,促使酶從游離狀態向聚集狀態發生轉變(A和B),這一過程理論上可大大提高酶-底物反應的接觸面積(C),是顆粒物吸附PXDN後增强其酶活的關鍵。
綜上所述,該研究深入闡明了可吸入細顆粒物在肺癌早期發生過程中的作用機制,明確了這類污染物所誘發的病理變化的關鍵生物學反應節點,揭示了顆粒物在生物介面對催化反應的調節作用,為顆粒物誘發腫瘤的機制提供了新的解釋,並對此提出有效的新型藥物治療分子靶標。
該研究成果以“Air Pollution Particles Hijack Peroxidasin to Disrupt Immunosurveillance and Promote Lung Cancer”為題,於2022年4月19日,在eLife Sciences雜誌社出版的生物學領域頂級學術期刊eLife上線上發表。與此同時,雜誌社對該文章進行重點新聞報導。生命科學學院王珍珍副研究員為該論文的第一作者,碩士研究生翟子雨、陳春宇,以及博士研究生田雪嬌、興振等參與了該項研究,楊雨順博士為3D建模提供了大力支持。該工作受到國家自然科學基金、江蘇省自然科學基金、教育部中央高校基本科研業務費等的資助。
原文連結:https://prod--journal.elifesciences.org/articles/75345
eLife同期新聞報導連結:
https://prod--journal.elifesciences.org/for-the-press/d29e5b60/how-air-pollution-alters-lung-tissue-increasing-cancer-susceptibility