撰文|王聰
來源|生物世界
近日，Verve Therapeutics公司宣佈，其開發的堿基編輯療法VERVE-101在紐西蘭獲批開展人體臨床試驗，用於治療雜合子家族性高膽固醇血症（HeFH），這也是首個體內堿基編輯的臨床試驗。預計將在今年年中證實開啟1期臨床實驗，並於2023年獲得初步臨床數據。此外，Verve還表示將在今年下半年在英國和美國提交臨床試驗申請。
VERVE-101療法旨在通過脂質納米顆粒（LNP）遞送的堿基編輯科技（Base Editing）永久關閉肝臟中PCSK9基因的表達，從而降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），實現對包括HeFH在內的心血管疾病的預防和治療。
Verve創始人、著名心臟病專家Sekar Kathiresan表示，此次的臨床試驗準予是Verve發展中的一個里程碑，標誌著公司開始過渡到臨床基因編輯階段。Verve將從紐西蘭開始，將隨後在英國和美國申請及開展臨床試驗。Verve將繼續自己的使命：將心血管疾病從當前的慢病護理模式轉變為一個療程的基因編輯藥物。
2019年5月7日，Verve Therapeutics作為初創公司拿到了Google等公司的5850萬美元的A輪融資，這也是該公司首次亮相，創始人Sekar Kathiresan教授表示，要通過基於CRISPR的單堿基編輯技術開發心臟病預防針，一次注射，永久預防心臟病。
2021年6月1日，Verve Therapeutics宣佈將登入納斯達克。從不足10人的初創團隊到納斯達克上市，Verve僅僅用了兩年時間。
立下豪言壯語
2019年5月7日，Verve Therapeutics宣佈獲得Google等公司的5850萬美元的A輪融資，這也讓Verve走出隱身狀態，為外界所知。
創始人Sekar Kathiresan教授表示，計畫使用這筆資金開發出一勞永逸的預防和治療心臟病的基因編輯療法，通過脂質納米顆粒（LNP），將基於CRISPR的單堿基編輯系統遞送到細胞中，實現對心臟病的預防和治療，並立下了“保護全世界免受心血管疾病侵害”的豪言壯語。
據世界衛生組織（WHO）統計，在過去的20年裏，心臟病一直是人類死亡的首要原因，是人類健康的第一殺手。
面對人類健康的頭號殺手，强大的創始團隊，是他們敢於亮劍的底氣。Verve的創始團隊陣容強大，Sekar Kathiresan教授，曾任哈佛醫學院教授、曾任麻省總醫院基因組醫學中心主任、Broad研究所心血管疾病計畫主任，是心臟病研究領域的超級巨星，曾發現超過60種可以降低血液中“壞膽固醇”水准、預防心臟病的基因。創始團隊還包括賓夕法尼亞大學基因編輯專家Kiran Musunuru教授、麻省總醫院基因編輯專家J. Keith Joung教授。
為了實現這一目標，Sekar Kathiresan教授辭去了教職和行政職務，作為CEO全職運營Verve Therapeutics。
Sekar Kathiresan教授
一針永久預防心臟病
低密度脂蛋白（LDL），是一種富含膽固醇的脂蛋白，當其過量時，它攜帶的膽固醇便積存在動脈壁上，容易引起動脈硬化等心血管疾病。囙此低密度脂蛋白（LDL）也被稱為“壞膽固醇”。
Sekar Kathiresan教授在研究冠狀動脈疾病的相關基因時，發現了60多種可以降低血液中“壞膽固醇”水准的基因，這些基因可用於預防心血管疾病的發生。
這些能够降低“壞膽固醇”水准的基因中，研究的最深入的是PCSK9基因，PCSK9基因表達的PCSK9蛋白能够與與肝細胞表面的LDL受體（LDL-R）結合，使LDL-R降解，從而升高血漿中低密度脂蛋白膽固醇水平。降低PCSK9基因的表達或抑制PCSK9蛋白與LDL-R的結合，就能降低血漿中低密度脂蛋白膽固醇水准，從而預防心血管疾病的發生.
現時現有的藥物，都是在基因轉錄後（例如siRNA藥物）或表達後（例如PCSK9的單抗）起作用，但Sekar Kathiresan教授認為，現有的療法都是治標不治本，需要長期服用藥物或注射，而通過堿基編輯，在DNA層面治療，就能實現一次性注射，永久防止心血管疾病，既解除了長期用藥帶來的負擔，還能節省治療費用。
面臨外界質疑
他汀類藥物等在降低低密度脂蛋白（LDL）上具有良好效果，取代它們並不容易。
使用基因編輯來降低“壞膽固醇”，療效也是一個巨大的挑戰，必須要證明堿基編輯能够編輯足够的肝臟細胞以降低“壞膽固醇”，並且編輯後的細胞不會被未編輯的細胞競爭取代。肝臟細胞更新率很高，囙此治療效果的持久性仍有待確定。此外，堿基編輯面臨的脫靶性問題，也是臨床應用的一大障礙。
Verve公司的願景是“保護世界免受心血管疾病危害”，對於這一目標，許多心臟病專家並不看好，從廉價的他汀類藥物，再到最近的PCSK9抑制劑，都已被證明安全有效，很難想像在一些貧窮的國家和地區，人們會選擇使用堿基編輯療法，而不是其他更廉價的藥物。
外界還認為，Verve開發的基因療法也同樣面臨激烈的競爭，例如被諾華收購的Medicines公司在研究通過siRNA靶向抑制PCSK9基因，從而抑制血液中低密度脂蛋白（LDL）的水准，實現對心血管疾病的預防。該療法已經開展多項3期臨床試驗。
囙此，當時外界認為，Verve的基因療法即使有效，也很難有市場，在未來也很難得到廣泛應用，而且患者和醫生也應該對基因療法保持警惕。
獲得突破
雖然外界質疑多多，但並未影響Verve快速發展的步伐。2021年5月19日，Verve公司在國際頂尖學術期刊Nature發表了題為：In vivo CRISPR base editing of PCSK9 durably lowers cholesterol in primates的重磅研究論文。
該研究通過脂質納米顆粒（LNP）遞送的腺嘌呤堿基編輯器（ABE）在非人靈長類模型中實現了PCSK9基因剪接位點的精准編輯。只需單次注射就能持久抑制肝臟中PCSK9基因的表達，有效降低血液中PCSK9和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的水准。
具體來說，注射後兩周，猴子肝細胞中的PCSK9基因表達下降了67%，血液中PCSK9蛋白下降89%，而“壞膽固醇”水准下降61%。實驗結束後超過6個月，治療水准依然保持很好。基因編輯療法中最擔心的脫靶效應和毒性作用並沒有出現。
這是首次證實在非人靈長類動物肝臟中進行單堿基編輯的效果可以持久存在。從總體上看，該研究意味著一勞永逸地降低低密度脂蛋白膽固醇、預防心血管疾病的夢想將會實現，實驗數據使研究團隊很有信心這種效果會在整個生命週期中持續。
多管齊下
前期非人靈長類動物實驗已經證明了編號為VERVE-101的LNP遞送堿基編輯抑制PCSK9的療效和持久性。現時Verve已申請臨床試驗，並將於2022年正式開展首次臨床試驗。
除了VERVE-101之外，Verve還確定了其他7個靶基因，例如ANGPTL3基因，修復該基因的功能喪失突變，能够保護人們免於心臟病發作。
VERVE-101的遞送科技與新冠mRNA疫苗相同，都是用了脂質納米顆粒（LNP）載體，2020年，新冠mRNA疫苗的獲得FDA準予並得到大規模應用，大大推動了LNP科技的發展和成熟。
此外，Verve Therapeutics的單堿基編輯科技是來自世界領先的單堿基編輯科技公司Beam Therapeutics的授權，Beam由基因編輯領域大神David Liu、J. Keith Joung、張鋒等人創立。J. Keith Joung同樣也是Verve的聯合創始人。這也保證了Verve在單堿基編輯科技領域擁有優勢地位。
從1990年人類首次進行基因治療到現在的30多年時間裏，基因治療一直在曲折中發展，如今，基因療法已經成長為一個每年近百億美元的大市場，基因治療開始顛覆癌症、病毒感染、遺傳性疾病等領域，成為最受關注的製藥領域之一。
參攷連結：
https://www.vervetx.com/
https://www.nature.com/articles/s41586-021-03534-y
https://www.fiercebiotech.com/biotech/gene-editing-biotech-verve-indicates-a-swift-swerve-onto-wall-street-asking-for-100m-ipo
https://ir.vervetx.com/news-releases/news-release-details/verve-therapeutics-announces-clearance-first-verve-101-clinical