L型電壓門控鈣離子通道（L-type Voltage-gated Calcium Channel，CaV1）作為介導細胞鈣訊號的重要膜蛋白，在心臟、神經電生理系統發揮著重要作用。CaV1通道是由多個亞基蛋白組裝而成的分子機器，根據主亞基分為四種亞型（CaV1.1-1.4），具有24次跨膜片段以及長達700胺基酸的長碳端。長碳端的遠段（distal C-Terminus，DCT）能够與apoCaM（無鈣鈣調素蛋白，促進通道開放）競爭，從而削减通道的鈣內流，其作用類似於在生物酶中常見的自抑制。據推測，某些膜蛋白的長碳端系由綜合細胞內的功能蛋白進化而來；事實上，CaV1 DCT也的確可以通過蛋白水解酶剪切、外顯子隱藏啟動子轉錄等機制，在細胞中產生獨立多肽並發揮生理功能。此前DCT多肽的研究基本上局限於單一亞型及單一變體，得出的零散結論之間常常存在令人困擾的差异甚至衝突，定量的、系統性的刻畫和分析應有助於問題的澄清。從進化角度看，四種通道亞型有著緊密的親緣關係，在門控機制等諸多方面本質上趨同、定量上存异。囙此急需證明多種多樣DCT變體間的差异和衝突只是表面現象，進而揭示神經元DCT多肽的真實效應和共有規律。
近日，清華大學第一附屬醫院心臟中心李小梅教授團隊與北京航空航太大學生物醫學工程高精尖創新中心劉曉冬教授研究組聯合在《通訊·生物學》（Communications Biology）線上發表題為“鈣通道CaV1 C末端的胞質多肽對神經元活動—突起發育耦聯的調控作用”（Cytosolic peptides encoding CaV1 C-termini downregulate the calcium channel activity-neuritogenesis coupling）的研究論文。該研究針對CaV1通道基因編碼的DCT多肽進行了系統分析，定量刻畫了多種變體共有的效應和機制，首次揭示了DCT多肽對於神經元“鈣通道活動-突起發育耦聯”的抑制作用和穩態調控。
在李小梅教授的帶領下，第一附屬醫院在治療兒童心率失常領域處於國內學術帶頭地位，每年都會接診很多複雜的離子通道病變相關心律失常疾病的患兒。這類兒童的病情複雜，常常面臨有心源性猝死的風險，治療難度大。但現時該類疾病的致病機制尚不十分明確，新的治療靶點也有待挖掘，需要更多深入的臨床基礎研究。囙此，李小梅教授團隊與劉曉冬教授團隊強強聯合，合作開展了多項科學研究，意圖探尋離子通道病變相關心律失常的潜在致病機制及治療靶點。未來，聯合科研團隊將不斷深入研究，為兒童這類疾病的臨床診治提供科學支撐，早日攻克難關。
清華大學李小梅教授，北京航空航太大學生物醫學工程高精尖創新中心劉曉冬教授與樊瑜波教授為論文的共同通訊作者。共同第一作者為北京航空航太大學博士後楊亞雄、2019級博士生於振和2020級博士生耿金麗。北京航空航太大學生物與醫學工程學院副教授李萍、副研究員洪維禮、副教授嶽蜀華，清華大學藥學院教授錢峰、生命科學學院研究員熊巍、生物醫學工程系副教授宋森、第一附屬醫院副教授江河，浙江大學生物醫學工程與儀器科學學院教授王平等多位學者為完成本工作作出了重要貢獻。研究專案得到國家級、市級自然科學基金的支持。
論文連結：
https://www.nature.com/articles/s42003-022-03438-1