2022年6月1日，暨南大學粵港澳中樞神經再生研究院張力課題組在蘇國輝院士支持下，於國際權威學術期刊Advanced Science（IF=16.8）發表題為“Physical exercise prevented stress-induced anxiety via improving brain RNA methylation”（運動通過改善腦內RNA甲基化防止壓力應激導致焦慮障礙）的研究論文，闡述了運動後肝臟代謝產物通過增强腦內突觸相關轉錄本RNA甲基化修飾，調控前額葉皮質突觸活動性，從而預防焦慮樣錶型發生的生物學機制。
有氧運動是重要的主動健康手段，大量的人群研究支持長期運動對情感和認知功能的改善，並能有效降低罹患精神疾病的風險。但現時對於運動改善腦健康的機制研究多數仍集中在腦內的神經元及突觸發生，或是炎症、氧化應激等微環境調控；缺少將機體物理運動和廣泛的腦環路調控聯系起來的關鍵外周-中樞機制。
本研究首先建立了慢性束縛壓力應激（CRS）小鼠模型，發現14天跑步機訓練可以有效預防焦慮樣錶型發生。對前額葉皮質（PFC）進行基於N6-甲基腺苷（m6A）修飾的轉錄組學測序，可見運動能有效恢復CRS後降低的腦內m6A水准，且這些差异表達的m6A位點多數位於興奮性突觸相關基因的轉錄本上（圖1）。而通過人為操縱RNA去甲基酶ALKBH5的表達水准，證實了運動預防焦慮樣錶型發生，依賴於其對腦內m6A水准的改善。
進一步的研究對運動改變腦內RNA m6A的生物學機制進行了解析。RNA m6A修飾高度依賴於甲基化供體，其中最常見的為S-腺苷-甲硫氨酸（SAM）；課題組發現在運動小鼠中，血清和腦內的SAM水准顯著上升；而對不同外周器官進行比較，發現肝臟中的SAM合成酶（Mat1a）的表達明顯提高；進一步通過敲低肝臟中Mat1a基因表達，證實了運動改善腦內RNA m6A及抗焦慮的作用依賴於肝臟內SAM的生物合成（圖2）。
該研究主要發現，慢性有氧運動通過促進肝臟中一碳迴圈（one-carbon cycle），分泌特定的甲基化供體（S-腺苷-甲硫氨酸）入腦，在PFC區域介導興奮突觸相關轉錄本的RNA甲基化（m6A），改善皮層神經網絡，增强小鼠對慢性束縛環境壓力的抵抗，防止焦慮樣行為的發生。這些結果明確了一條肝-腦軸及其介導的代謝-錶觀遺傳調控通路在運動抗焦慮中的關鍵作用。論文成果為深入解析運動的腦健康機制提供了新思路，同時也為臨床上開發靶向特定“運動因數”的生物學標記物和運動替代性藥物奠定了基礎。
暨南大學粵港澳中樞神經再生研究院張力課題組，在蘇國輝院士支持下，自2017年以來聚焦“運動改善腦健康的生物學機制”這一重大科學問題，構建針對不同情感及認知障礙的運動干預範式，發現了慢性有氧運動介導神經可塑性改善的關鍵分子通路（Sci Adv 2019），解析了運動對皮層興奮-抑制微環路重塑的神經機理（Mol Psychiatry 2021），初步闡釋了運動改善突觸和神經網路的分子細胞機制。本文是課題組在運動和腦健康領域取得的又一重要成果。
該項目主要由張力課題組完成，研究過程得到了蘇國輝院士和暨南大學附屬第一醫院賈豔濱教授的支持。第一作者為暨南大學博士生晏蘭，研究生楊鳳珍、王梅、韋計安、王雅傑，大學生王斯祺等亦參與了課題工作。該項目得到了國家自然科學基金專案、科技部重點研發專項、廣州市腦科學重大專項等基金的資助。
全文連結：https://doi.org/10.1002/advs.202105731