高膽固醇血症的主要特徵為血漿中膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇（LDL-c）异常升高，是心血管疾病的獨立危險因素，積極合理的降膽固醇治療被視為防治心血管疾病的關鍵。現時用於降膽固醇的上市藥物有抑制HMGCR的他汀類藥物和PCSK9抑制劑等。然而，現有藥物仍還存在有效性、耐受性、依從性及治療成本等方面的局限。囙此，開發新型安全、有效的降膽固醇靶向策略具有重要意義。
2022年6月18日，中國科學院上海藥物研究所南發俊課題組和李靜雅課題組合作在Acta Pharmaceutica Sinica B上發表文章“Development of the novel ACLY inhibitor 326E as a promising treatment for hypercholesterolemia”，在高膽固醇血症靶向治療策略中取得重要進展。
ATP依賴的檸檬酸裂解酶（ATP citrate lyase，ACLY）是一種連接葡萄糖分解代謝和脂肪酸/膽固醇生成的關鍵生化酶。線粒體三羧酸迴圈產生的檸檬酸通過轉運蛋白SLC25a1運輸至胞漿後，由ACLY將其裂解為乙醯輔酶A和草醯乙酸。乙醯輔酶A是脂肪酸和膽固醇從頭合成的底物，也是組蛋白乙醯化的重要乙醯基供體。高脂血症和2型糖尿病患者等肝臟中脂質從頭合成异常升高，對肝脂肪變性以及高脂血症的病理發生發展貢獻顯著。長期營養過剩所致ACLY表達及活性异常，ACLY被認為是治療脂質代謝紊亂及肝纖維化的極具潜力的藥物靶標。
合作團隊以烯基二羧酸類化合物為基礎，經過結構優化、體外靶點活性測試及功能評估，獲得具有良好成藥前景的口服候選藥物326E。臨床前研究發現，候選藥物326E作為前藥進入肝細胞後，經長鏈脂醯輔酶A合成酶（ACSLs）轉化為326E-CoA，後者競爭性結合ACLY的CoA底物口袋，有效抑制ACLY活性。體內藥效學研究發現，候選藥物326E多次給藥可顯著改善ApoE-/-小鼠、金黃地鼠、恒河猴等非臨床模型的高膽固醇血症；長期給藥顯著减少ApoE-/-小鼠主動脈斑塊沉積。326E在臨床前研究中展現出良好的藥代動力學特徵及安全性。藥理機制研究表明，326E抗高膽固醇血症，其一是通過抑制ACLY活性减少脂肪酸和膽固醇的從頭合成，進而下調肝臟脂質分泌；其二是通過抑制ACLY活性促進肝臟膽固醇外排蛋白ABCG5/8的表達，促進膽固醇從肝臟外排至膽囊及糞便。以上兩個途徑緩解了肝臟膽固醇累積及血漿中LDL-c的含量，有效改善了高膽固醇血症的疾病行程（圖1）。該項目已與博驥源（上海）生物醫藥有限公司達成合作協定，實現了成果轉化，2022年2月獲得臨床批件，5月入組首例受試者，目前正在開展臨床1期研究工作。
圖1.新型ACLY小分子抑制劑326E改善高膽固醇血症及作用機制示意圖
上海藥物所謝治富副研究員、張梅副研究員和碩士研究生宋倩為本文的第一作者，上海藥物所南發俊研究員、李靜雅研究員為本文共同通訊作者。同時，該項工作還得到了上海藥物研究所代謝性疾病研究中心李佳研究員、藥物代謝研究中心鐘大放研究員及陳笑豔研究員、藥物製劑研究中心李亞平研究員、藥物品質控制與固體化學研究中心陳東英研究員及梅雪峰研究員、神經精神疾病研究中心高召兵研究員等團隊的大力支持。該研究得到了國家自然科學基金面上項目、中國科學院戰略性先導科技專項（A類）、上海市科委生物醫藥領域科技支撐項目、上海市“科技創新行動計畫”自然科學基金專案、新藥研究國家重點實驗室開放項目及臨港實驗室項目等資助。
全文連結：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2022.06.011