2022年6月2日，臨床神經病學頂級期刊《Annals of neurology》（IF:10.42）線上發表了北京大學第三醫院神經內科樊東昇教授與北京大學醫學部公共衛生學院流行病與衛生統計學系黃濤研究員的研究成果，論文題為“Lipids，apolipoproteins，statins and ICH: A Mendelian Randomization Study”（脂質、載脂蛋白與自發性腦出血—孟德爾隨機化研究），研究利用全球自發性腦出血遺傳學數據，採用兩樣本孟德爾隨機化設計，揭示了載脂蛋白（ApoB）可能在自發性腦出血風險中發揮著保護作用，而他汀類藥物可能會促進深部自發性腦出血的發生。
自發性腦出血（Intracerebral hemorrhage，ICH）是指非創傷性顱內血管破裂，血液在腦實質內聚集，可延伸至腦室、蛛網膜下腔或硬膜下。ICH的發病率為（12 - 15）/10萬人年，是卒中的第二常見亞型，僅次於缺血性卒中。三分之一左右的患者發病1月內死亡，倖存者大多遺留不同程度的殘疾，且存在很高的復發風險。現時ICH仍缺乏具有可靠證據支持的特异性治療手段，對其危險因素的探究有利於深入瞭解發病機制、探索預防及治療的潜在靶點。
2006年，對SPARCL隊列的研究發現，他汀的使用與卒中後患者ICH風險新增有關，從此引發了人們對血脂、調脂藥物和腦出血的關注。研究者們推測，他汀對ICH的影響可能通過調節脂質水准實現。脂質是細胞膜的關鍵組成部分，對維持內皮細胞的穩定及腦小血管的完整性具有重要作用，一般認為，低膽固醇可能是ICH的危險因素之一。儘管如此，無論是血脂還是他汀與ICH風險的關聯在後續諸多隊列研究中並未能得到一致結論。他汀是否真的會新增ICH的風險，也一直成為困擾著臨床大夫問題。
既往的觀察性研究中，潜在的混雜因素的干擾可能是研究結果不一致的主要原因。此外，觀察性研究也難以證實危險因素和結局之間的因果關聯，反向因果可能也會導致關聯的發生。孟德爾隨機化（Mendelian Randomization，MR）研究方法作為天然的隨機對照研究，一定程度上解决了上述問題。MR設計遵循“親代等位基因隨機分配給子代”的孟德爾遺傳規律，使用遺傳變異作為工具變數來推斷錶型與疾病之間的關聯。由於基因與疾病結局的關聯不會受到出生後環境、社會經濟地位、行為因素等常見混雜因素的干擾，且因果時間順序合理，故將基因作為工具變數進行疾病關聯研究已經成為近年來流行病學研究的熱點。
本研究使用與血脂及載脂蛋白相關的單核苷酸多型位點，與歐洲人群1545例ICH患者與1481例對照，進行兩樣本MR分析，得到結果如下：每新增一個組織的基因預測的ApoB，全部ICH和深部ICH發生風險降低38%和42%。在多變數MR中，將低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和甘油三酯（TG）同時考慮在內，ApoB降低82%的全部ICH和87%的深部ICH發生風險。ApoB與腦葉ICH的發生風險未見顯著關聯。但在同時考慮了ApoB和LDL-C的多變數MR中模型中，發現TG水准每新增一個臨床組織，腦葉ICH風險新增60%。另外，我們利用藥物靶向MR（Drug target MR），類比他汀類藥物對自發性腦出血的影響，他汀類藥物顯著增加全部ICH（OR，2.86；95%CI，1.12 - 7.27；P = 0.027）和深部ICH（OR，4.99；95%CI，1.66 - 14.99；P = 0.004）的發病風險。
本研究結果表明，ApoB水准、他汀與ICH風險具有因果關聯，ApoB是腦葉ICH的保護因素，而他汀與深部ICH風險新增有關，且該效應獨立於他汀的降脂作用。該結果支持了既往觀察性研究中發現的ApoB及他汀與ICH的關聯，使用遺傳數據提供了進一步的因果證據。但是研究者們同樣也承認，對該結果解讀需要謹慎的。研究發現他汀類藥物在預防缺血性中風和心血管疾病方面的益處大於其促進ICH的風險。並不能武斷地禁止一切他汀類藥物的使用。識別使用他汀類藥物後風險大於獲益的人群可能是有益的嘗試。儘管臨床決策中，藥物的使用複雜，對血脂、他汀與ICH的機制及對危險人群的用藥選擇仍有很長的路要走。該研究為血脂、他汀與ICH的關聯提供了新證據和新見解。
北京大學第三醫院神經內科於洲博士研究生、張林淨博士為本文共同第一作者，樊東昇教授與黃濤研究員為本文共同通訊作者。
文章連結：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ana.26426
作者簡介
樊東昇，北京大學第三醫院神經內科主任，北京大學醫學部神經病學系主任，神經退行性疾病生物標誌物研究及轉化北京市重點實驗室主任，國家衛健委神經科學重點實驗室副主任及學術委員會副主任，神經科學教育部重點實驗室學術委員會副主任，《中華腦血管病雜志（電子版）》總編輯。所主持北京大學《神經病學》獲“國家精品課程”。發表論文600餘篇，H指數45；被引8728次；其中SCI論文總影響因數948。是第八届國家衛健委突貢專家（2017），榮獲第四届“國之名醫•卓越建樹獎”（2020）、第六届“榮耀醫者•人文情懷獎”（2021）、國家衛健委腦卒中防治工程委員會“傑出貢獻獎”（2021）、中國微循環學會“中國神經變性病領域特殊貢獻獎”（2021）。
黃濤，博士，研究員，博士生導師，任職於北京大學公共衛生學院流行病與衛生統計學系、教育部分子心血管病學重點實驗室、北京大學人工智慧研究院智慧公眾健康研究中心。主要研究領域為慢性病流行病學，先後在BMJ，Diabetes Care，PLOS Medicine，Annals of Neurology，Diabetes，AJCN，JAMA子刊等雜誌發表SCI論文200餘篇。獲得2011年國際營養基因組學與營養遺傳學會青年科學家獎，2015、2016年美國心臟學會the Scott Grundy最佳研究獎，2017年國際營養科學大會Early Career Travel Grant獎、2019年教育部長江學者獎勵計畫青年學者及2021年北京大學王選青年學者等獎勵。擔任中華預防醫學會心臟病預防與控制專業委員會常務委員、中華預防醫學會骨與關節病預防與控制專業委員會、中國營養學會理事。
推薦閱讀：
1 Davey Smith，G. and G. Hemani（2014）.“Mendelian randomization: genetic anchors for causal inference in epidemiological studies.”Hum Mol Genet23（R1）：R89-98.
2 Sun L，Clarke R，Bennett D，et al. Causal associations of blood lipids with risk of ischemic stroke and intracerebral hemorrhage in Chinese adults[J].Nat Med，2019，25（4）：569-574.
3 Falcone G J，Kirsch E，Acosta J N，et al. Genetically Elevated LDL Associates with Lower Risk of Intracerebral Hemorrhage[J].Ann Neurol，2020，88（1）：56-66.