6月14日，上海交通大學醫學院上海市免疫學研究所吳學鋒課題組等在國際學術期刊Cell Reports線上發表題為“Vps33B controls Treg cell suppressive function through inhibiting lysosomal nutrient sensing complex-mediated mTORC1 activation”的研究論文，研究揭示了囊泡蛋白33B（Vps33B）在通過維持內體/溶酶體系統穩態來調控胺基酸訊號依賴的mTORC1通路的啟動和細胞代謝，從而維持調節性T細胞的抑制功能。
調節性T（Treg）細胞在維持免疫穩態和控制免疫耐受中不可或缺。但Treg細胞的免疫抑制作用，既能防禦人體發生自身免疫性疾病，又能抑制抗腫瘤免疫促使腫瘤細胞發生免疫逃逸，間接促進腫瘤細胞的增殖。囙此在抗腫瘤免疫中，如何降低Treg細胞的抑制功能非常關鍵。Treg細胞的抑制功能受到mTORC1通路的嚴密調控，mTOR通路的抑制或過度啟動均影響Treg細胞的穩定性和功能。Treg細胞中mTORC1的過度啟動會促使糖酵解水准升高，這會導致Treg標誌性分子Foxp3水准降低，增强Treg細胞的不穩定性並使其向效應T細胞轉化，致使炎症條件下Treg細胞抑制功能的喪失，然而mTORC1激活的動態和負調控機制仍不清楚。真核細胞中高度有序的內溶酶體系統對於細胞營養感應至關重要。近年來多項研究表明Vps33B介導內體/溶酶體系統中的囊泡運輸以及外泌體分泌，由此對肝臟、造血、腫瘤的發生發展產生影響，但該蛋白及其所調控的內體/溶酶體系統如何控制Treg細胞的穩態和功能仍未知。
本項研究表明，Vps33B特异性缺失導致Treg細胞抑制功能缺陷並出現效應型T細胞錶型，Treg抑制功能缺乏會導致小鼠T細胞穩態紊亂和T細胞效應性增强，從而使小鼠抗腫瘤免疫增强。機制方面，Vps33B與位於晚期內體/溶酶體上的mTORC1招募、啟動必備元件——溶酶體營養感應複合物（LYNUS）結合，促進晚期內體和溶酶體融合，清除含有LYNUS的晚期內體/溶酶體，從而抑制mTORC1的激活。Treg細胞中Vps33B的缺失導致內體溶酶體融合受阻，進而導致LYNUS積累，使得mTORC1過度啟動、糖酵解代謝水准上調、Foxp3表達水准和免疫抑制功能下降。綜上所述，Vps33B通過維持內體/溶酶體穩態來調控胺基酸訊號依賴的mTORC1的啟動和細胞代謝，從而維持Treg細胞的抑制功能。該研究揭示靶向Treg細胞中的Vps33B是臨床上提高抗腫瘤免疫力的潜在治療策略。
上海市免疫學研究所2017級直博生項鴻睿是本研究論文的第一作者，通訊作者為上海市免疫學研究所的吳學鋒研究員、鄒强研究員和上海交通大學基礎醫學院劉俊嶺研究員。本研究得到國家重點研發計畫幹細胞及轉化專項、國家自然科學基金、上海市科委項目、細胞分化與凋亡教育部重點實驗室和上海市細胞穩態調控與疾病前沿科學研究基地等的支持，上海市免疫學研究所及上海交通大學醫學院基礎醫學院公共科技平臺和動物科學部提供支援。上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院王正廷副主任醫師、上海交通大學基礎醫學院鐘清研究員、上海市免疫學研究所葉幼瓊研究員、陳磊研究員及課題組成員等提供幫助。
研究模型圖：Vps33B缺失導致Treg細胞內體溶酶體融合受阻，進而促使溶酶體營養感應複合物（LYNUS）積累，mTORC1過度啟動、糖酵解代謝水准上調、Foxp3表達和免疫抑制功能下降。