病歷報告
利迪婭·夏皮拉（Schapira）醫師（腫瘤內科）：一比特85歲婦女因新近被診斷出乳腺癌而到本院多學科乳腺評估中心就診。
4周前，一張常規年檢的乳房X線照片顯示，右側乳房前部乳暈下區域有成群分佈的多個微小鈣化，它們是1年前檢查後新出現的。2周後，拍攝的第2張乳房X線照片證實了在其右側乳房乳暈下區域有微小的鈣化。6天后，該患者前往一比特外科醫師處就診。
該病人報告沒有可觸及的乳房腫物，也沒有分泌物。數年前實施的2次乳房活檢標本曾是良性的。該患者12歲時出現月經初潮，並且在48歲時絕經。該患者未生育過，有兩個領養的孩子。她有高膽固醇血症、高血壓、慢性阻塞性肺疾病、甲狀腺功能減退症、夜尿和尿頻、胃食管反流病、關節炎、聽力喪失和焦慮。
本次評估前2年，該患者因胸腔積液和心包積液入住本院。血漿類風濕因數水准為112 IU/ml（參攷範圍<30 IU/ml）；抗核抗體（ANA）檢測在1:40和1:160稀釋時為陽性（參攷範圍：1:40和1:160稀釋時為陰性），斑點型；IgA水准為528 mg/dl（參攷範圍為69～309 mg/dl）。其他的免疫球蛋白、免疫固定和蛋白電泳試驗結果正常，以及其他的自身抗體試驗結果陰性。醫師實施了軟式支氣管鏡檢查和電視輔助胸腔鏡手術。胸膜組織的病理檢查結果以及胸水的細胞學檢查結果均為良性。醫師實施了滑石粉胸膜固定術。
（患者）入院前20個月，左腎中極病變組織的病理檢查顯示為嗜酸細胞瘤（oncocytoma）。本次就診前14個月，一次經胸超聲心動圖檢查結果正常。該患者使用的藥物包括賴諾普利、呋塞米、辛伐他汀、乙醯水楊酸、美托洛爾、丁螺環酮、奧美拉唑、左甲狀腺素、考來烯胺、碳酸鈣－維他命D，並且還使用了丙酸氟替卡松—沙美特羅定量式吸入器。該患者對氫氯噻嗪和羥嗪過敏。她守寡，是一名退休的工廠工人，沒有已知的職業暴露，並且她與養女一起生活。她正接受低鹽飲食，每週飲5～9份酒精性飲料，經常鍛煉，並已於20年前戒烟。她不使用違禁藥物。她使用了一個助聽器，因為肩痛偶爾需要有人幫助穿衣，但在其他方面日常生活能够自理。她沒有乳腺癌、卵巢癌或遺傳性癌症綜合征史。
體檢時，該患者看起來身體不錯。她身高144.8 cm，體重66.7 kg。醫師在其右側乳房大約11點的位置上可摸到2個腫物，每個腫物的直徑約為8 mm，1個位於乳暈邊緣，另1個硬的腫物，位於右外象限，靠近腋部。沒有觸及腋部和鎖骨上淋巴結腫大。其餘的體檢結果正常。
醫師對兩個腫物都進行了細針抽吸活檢。取自乳暈腫物標本的細胞學檢查顯示為惡性的腫瘤細胞，符合導管癌。取自較遠端病變組織的標本顯示為良性的導管細胞、肌上皮細胞和間質碎片，其特點符合纖維腺瘤。全血細胞計數正常；電解質、鈣、葡萄糖、總蛋白、白蛋白和球蛋白的測定值同樣正常；肝腎功能試驗和凝血試驗正常；腎臟和腎動脈的都卜勒超聲影像正常。心電圖顯示右束支傳導阻滯以及非特异性ST段和T波异常。10天后，該病人被收入本院。兩個腫物和部分（右側）乳頭被切除。乳暈下腫物的病理檢查顯示有下列病變：侵襲性導管癌，1.2 cm×1.0 cm×1.0 cm，3級（共3級）；導管原位癌，3級（共3級），都在侵襲性癌內和靠近侵襲性癌；有兩個較小的獨立的顯微鏡下侵襲性癌病灶，直徑為0.6 cm和0.9 cm；還有1個透明化的纖維腺瘤。腫瘤細胞為雌激素受體蛋白和孕激素受體蛋白陽性，並且有人類表皮生長因數2型受體（HER2）的過度表達，評分為3＋，表明免疫染色＞中度。沒有淋巴管或血管侵犯，最後的切緣為腫瘤陰性。
醫師作出了處理决定。
鑒別診斷
海曼·B·馬斯醫師：我們能否回顧一下影像學檢查結果？
海倫·安妮·達曆山德羅醫師：每年一次的雙側篩查性乳房X線照片顯示，在右側乳房乳暈下有新的鈣化。該患者被叫回接受右側乳房的放大視圖檢查（圖1），視圖顯示在（右）乳暈下區域有新的、可疑的多形性鈣化，根據乳腺影像報告和數據系統（BI-RADS）被分類為4類（0～6類的量表，0類指需進行其他的影像學檢查；1類為陰性結果；2類為一個良性的檢查所見；3類為很可能是良性的檢查所見，需要在短期內進行隨訪；4類為有一處可疑的异常，建議進行活檢；5類為高度提示惡性病的檢查所見，建議進行活檢；以及6類為已知的、經活檢證實的癌）1。我們建議對可疑的多形性鈣化進行活檢。在（該患者的）右側乳房上部發現了粗糙的鈣化，是一個纖維腺瘤，這一檢查所見與以前的檢查結果相比沒有變化。
病理討論
埃琳娜·F·布拉赫爾（Brachtel）醫師：乳暈下腫物的最初細胞學檢查顯示是惡性細胞，符合導管癌（圖2A）。後續切除（組織）的病理檢查顯示為侵襲性導管癌，最大徑為1.2 cm，3級（共3級）（圖2B和2C）。在主要腫物的附近還有2個顯微鏡下侵襲性導管癌灶，直徑為0.6 cm和0.9 cm。該侵襲性癌侵入了乳暈皮膚的平滑肌，但未發現侵入淋巴管和血管。還有幾個高級別的導管原位癌灶，其有粉刺狀壞死（comedonecrosis）和鈣化（圖2D）。最後的切緣為腫瘤陰性。根據免疫組化染色，腫瘤細胞的雌激素受體蛋白和孕激素受體蛋白都陽性，並且有HER2（3＋）的强過度表達（圖2E和2F）2-6。
治療討論
馬斯醫師：這例85歲守寡的女患者，有1個經乳房X線照相檢查發現的、低分化的侵襲性導管癌，其雌激素受體、孕激素受體和HER2陽性，並且此癌已被切除，切緣陰性。在臨床上她為淋巴結陰性。她有複雜的醫療史，但功能狀態好，經常鍛煉，並且能够進行所有的日常生活活動。
在85歲時發現乳腺癌並不罕見。乳腺癌的發病率和死亡率隨年齡的增長而明顯增加（圖3）。而且，美國人口在持續老齡化，到2025年，約20%的人口將≥65歲，醫師應預期看到更多的患各種癌的年齡較大的患者。對該患者的治療引出了數個重要問題：乳房X線照相術篩查在年齡較大婦女中的作用，並存疾病對疾病治療的影響，以及——最重要的問題——還應提供什麼其他治療。
年齡較大患者中的乳房X線照相術篩查
是否應對這名婦女進行篩查性乳房X線照相檢查？隨機試驗已經證實，在接受每年1次或每年2次篩查性乳房X線照相術的40～70歲婦女中，生存率有所改善7-9，但有關＞70歲婦女的現有資料很少，而且相互衝突10。乳房X線照相術檢出乳腺癌的敏感性、特异性和陽性預測值，均隨年齡的增長而新增，因為導管組織被脂肪組織所取代，從而導致乳腺組織的X線透射性新增。一項納入定期接受乳房X線照相術檢查的≥80歲婦女的研究顯示，乳腺癌可在分期較低（較早期）時被發現，而且與乳腺癌特异性生存率較高相關。然而，該組其他原因所致的死亡（率）也較低，提示在較健康的患者中進行乳房X線照相術篩查存在偏倚11。
因為停止乳房X線照相術篩查的確切年齡還不確定，以及來自主要的專家組和機构的指南之間存在衝突，所以將預期壽命（而非年齡）用作建議篩查的依據，似乎是最謹慎的方法。例如，1名處於平均健康水准的85歲婦女，其剩餘的生存時間據估計約為5.9年，此間死於乳腺癌的危險為1.2%，但在該年齡組要想預防1例乳腺癌導致的死亡病例，需要拍攝2131張篩查性乳房X線照片，與之相比，在75歲的患者中需要拍攝330張以及在50歲的患者中需要拍攝133張12。篩查還可導致以下情况：進一步影像學檢查導致的併發症，在臨床上不太可能變得重要的乳腺癌治療，增添心理苦惱，以及新增費用。因為不太可能在老年患者中進行前瞻性對照研究，所以一個合理的選擇是，給沒有嚴重並存症以及估計的預期壽命至少有5年的婦女，每年提供1次篩查13,14。我估計該患者剩下的預期壽命大約是5年15，並且我會在給予乳房X線照相術前與她討論是贊成篩查還是反對篩查。
並存疾病在年齡較大患者癌症治療中的作用
隨著年齡的增長出現並存疾病的可能性新增，並且並存疾病對癌症的治療有深刻的影響。此外，功能評估是安排病人治療的一個重要部分，並且一次全面的老年人心身評估——包括功能狀態、認知、社會支持、心理狀態、營養狀況、使用藥物（多藥療法）以及並存內科疾病的多學科評估——可預測除癌症以外其他原因導致的併發症發生率和死亡率16。日常生活活動的功能評估可被快速完成，並且可提供與發病率和死亡率有關的獨立資訊17,18。
該患者有數個可縮短其壽命的並存疾病：高血壓、慢性阻塞性肺疾病以及關節炎。她還有高膽固醇血症、甲狀腺功能減退症、夜尿和尿頻、胃食管反流病、聽力喪失、焦慮、一種未辨別出的肺部疾病，以及一個腎嗜酸細胞瘤15,19。這些疾病中至少數種有可能增强輔助性全身乳腺癌治療的毒性作用，特別是化療。更糟的是，任何治療相關的不良反應還會對她的生活質量有明顯的影響，這些不良反應或許將她從功能上的獨立轉變為功能上的依賴。如果她對她養女的連續照顧變得依賴，則該患者需要家庭以外照顧的可能性更大。對像此例患者一樣的病例在開始治療前，應考慮作一次全面的老年病學評估。
局部和區域性治療
該患者接受過一次成功的病灶切除術，臨床上為淋巴結陰性。局部和區域性治療的其他選擇包括：前哨淋巴結活檢和乳房照射。一項大型研究納入腋下淋巴結清掃術前沒有接受全身治療或接受了最小限度全身治療的患者，癌的直徑為1～2 cm，臨床上淋巴結陰性，結果顯示23%的患者有1～3個陽性淋巴結，以及11%的患者有≥4個陽性淋巴結20。相對應的5年生存率分別為87%和66%。考慮到該患者的預期生存期，她有≥4個陽性淋巴結的可能性小，在年齡較大、有激素受體陽性腫瘤的患者中，腋下（淋巴結）復發罕見，而且發現陽性的淋巴結不可能對她的治療或生存產生明顯的影響，基於這個事實，我不建議進行前哨淋巴結活檢。
在年齡較大、有一個小的已被手術切除的乳腺癌婦女（正如此例病人）中，乳房照射的作用還有爭議。在有20或沒有22照射的情况下，年齡較大的婦女出現同側乳腺癌復發的危險低於較年輕的婦女，尤其是有小的激素受體陽性腫瘤的婦女。一項大型、隨機試驗納入了年齡較大的婦女，她們有小的、激素受體陽性、淋巴結陰性的腫瘤，這些腫瘤已接受病灶切除術和他莫昔芬治療，結果顯示，額外新增乳房照射並無生存益處22，兩組94%的死亡病例是由非乳腺癌原因所致。一項大型的薈萃分析顯示，在病灶切除術基礎上新增乳房照射，不能提高局部或區域性復發危險低的乳腺癌患者的15年生存率23。根據以上數據以及在無照射的情况下該患者的局部復發危險低（<10%），在這例患者可安全地省略照射療法。
全身輔助療法
該例有激素受體陽性癌的患者是否應接受內分泌療法？最近的一項薈萃分析涉及了早期乳腺癌試驗者協作組進行的輔助療法試驗，結果顯示，與不用他莫昔芬治療相比，輔助性他莫昔芬療法顯著增加了患早期激素受體陽性乳腺癌的≥70歲女患者的無複發生存率（絕對年復發危險下降51%）和總生存率（絕對年死亡危險下降37%）（圖4）24。在絕經後婦女中，用芳香酶抑制劑（阿那曲唑、來曲唑和依西美坦）進行輔助治療，與使用他莫昔芬相比，前者在無複發生存率（而非總生存率）方面有顯著提高（約提高3%～5%）25。與他莫昔芬不同，芳香酶抑制劑與子宮內膜癌或血栓栓塞不相關，但它們的使用的確可新增骨折的危險。我會為該患者選擇一種芳香酶抑制劑，因為其毒性作用譜對患者更有利，但我還會與她討論有關這些藥物比他莫昔芬費用高的問題。如果推薦使用內分泌藥物，則詢問該患者的依從性以及確保她在服藥很重要26。
是否給該患者使用輔助化療還存有爭議，因為在老年患者中使用化療有新增不良反應的可能性27,28。對關於早期乳腺癌輔助化療的隨機試驗進行的最大一項薈萃分析24，納入了數目不够的≥70歲的婦女，不足以清楚地說明在這一年齡組中的化療益處，但提示該益處與其他絕經後患者中的獲益相似。對4項隨機研究進行的一項分析顯示，當使用較新、較强的化療方案時，年齡較大患者的獲益與較年輕患者的獲益相似29。然而，約有1%的年齡較大的患者死於治療相關的毒性作用。
給這例患者用曲妥珠單抗如何？在HER2陽性的早期乳腺癌患者中，在化療基礎上加用曲妥珠單抗已導致其生存情况有顯著改善30-32。對於該患者的一個重要問題是擔心她的HER2狀態對復發危險的影響。來自患有HER2陽性、激素受體陽性小腫瘤患者的資料前後矛盾，其中一項研究顯示，HER2狀態對復發危險沒有重大影響33。此外，使用曲妥珠單抗有發生充血性心力衰竭的危險，雖然這一危險小，但隨年齡的增長而新增34。出於這些原因，我不會推薦該患者聯合使用化療和曲妥珠單抗。如果一個前哨淋巴結的活檢標本顯示為淋巴結陽性，則復發危險將會新增，但很可能不會對她的生存產生重大影響。化療聯用曲妥珠單抗的絕對益處仍較小，而且毒性作用新增的危險將有可能抵消其潜在的益處。
總結
這例有重要並存症的85歲患者被發現有一個小的、高級別、臨床淋巴結陰性、激素受體陽性、HER2陽性的乳腺癌。在我看來，對她的癌最好單純採用1種芳香酶抑制劑的內分泌療法來進行處理。或可以考慮使用他莫昔芬。放射療法可以提供，但不可能使（患者的）生存情况有任何改善。我不會推薦聯合使用化療和曲妥珠單抗，因為危險有可能大於益處。
南茜·李·哈裡斯醫師（病理科）：有任何問題嗎？
一比特醫師：您是如何預測並存症對生存的影響的？
馬斯醫師：數位研究者已對下列情况進行過描述：乳腺癌患者中的年齡相關性並存症5，以及將功能狀態與生存情况聯系起來的量表36。一例與該病例年齡相同的患者平均有4種或5種並存症。許多腫瘤科醫師和老年病學醫師的一個主要目標是，設計一個易於使用的並存症量表或功能量表，以網絡為基礎，並能使繁忙的臨床醫師容易估計並存病以及功能降低對（患者）生存的影響。合作試驗組癌症和白血病研究組B目前正在將一個簡短的、大部分自我管理的老年人心身評估（系統），作為一種預測年齡較大患者的轉歸以及毒性作用的工具進行評估，並且希望數年後該評估系統將擁有一個可使用的量表，其能够精確地估計年齡較大的癌症患者的生存。
埃裡克·P·溫納醫師（達納—法伯癌症研究所腫瘤內科）：在用細針抽吸活檢確診後，考慮到該患者相對短的預期壽命，她可能已經接受了單純內分泌治療；如果其乳腺癌進一步發展，那麼她可接受手術。她不太可能死於癌症。
馬斯醫師：在經組織活檢確診後，在單純使用內分泌療法治療年齡較大婦女的乳腺癌方面，醫師們已有了豐富的經驗。文獻表明，接受該方法治療患者的生存情况，與開始接受手術治療患者的生存情况相似。然而，大多數單純使用內分泌療法的病人，腫瘤將在5年內進展而需要手術治療38。囙此，對於一例估計生存期≥5年的患者，切除原發腫瘤很可能是最佳選擇，就像在該患者進行的那樣。
一比特醫師：您擔心這例患者的骨質疏鬆症和骨折危險新增（與芳香酶抑制劑療法相關）嗎？
馬斯醫師：每年死於乳腺癌的病例達40000例，而死於骨折的病例數與之相似。我想腫瘤科醫師對此類病人（如此例病人）的骨質遺失已有充分的瞭解。我會對該病人進行一次基線骨密度評估，如果結果顯示骨質减少（或骨質疏鬆症），我會考慮用口服二膦酸鹽的療法，並且繼續口服補鈣和維他命D 39。口服二膦酸鹽在接受芳香酶抑制劑的婦女中，可有效預防進一步的骨遺失，或者使進一步骨遺失降至最小程度。或者，他莫昔芬也許可改善這例患者的骨密度，但會新增其子宮內膜癌和血栓栓塞的危險。
哈裡斯醫師：夏皮拉醫師，您能告訴我們您是如何處理該病人的癌的嗎？她現時的情况怎樣？
夏皮拉醫師：我們討論了是否採用前哨淋巴結活檢來完成她的（乳腺癌）分期，並且我們還討論了放療和輔助內分泌治療的作用。經多學科討論後，我們建議她避免接受進一步的手術，並完成局部放射治療，隨後使用芳香酶抑制劑阿那曲唑進行內分泌治療。這種治療與一個可接受的不良事件譜相關，在她初次就診後18個月，仍處於臨床緩解狀態。她的骨密度正常，並且我們已啟用了二膦酸鹽療法。我們打算繼續用阿那曲唑並且每年對她進行一次隨訪。
解剖學診斷
乳腺侵襲性導管癌，3級（共3級），雌激素受體陽性，孕激素受體陽性，以及HER2陽性。