ROS1、BRAF檢測榮登NCCN指南推薦,與EGFR/ALK並駕齊驅,高效靶向藥齊聚

2019V2版肺癌NCCN指南更新,將ROS1和BRAFV600檢測地位提高,ROS1和BRAFV600與EGFR/ALK一起成為晚期肺腺癌和部分鱗癌初治檢測中必須檢測的四種基因,檢測陽性的患者建議優先靶向治療。當然指南中也建議有條件可進行更大panel的檢測。指南推薦ROS1陽性患者一線優選克唑替尼或色瑞替尼,耐藥進展後,蘿拉替尼作為二線藥物選擇。

2019 V2版肺癌NCCN指南更新,將ROS1和BRAF V600檢測地位提高,ROS1和BRAFV600與EGFR/ALK一起成為晚期肺腺癌和部分鱗癌(小活檢標本或組織學為混合型)初治檢測中必須檢測的四種基因,檢測陽性的患者建議優先靶向治療。當然指南中也建議有條件可進行更大panel的檢測。

ROS1+肺癌靶向用藥

指南推薦ROS1陽性患者一線優選克唑替尼或色瑞替尼,耐藥進展後,蘿拉替尼作為二線藥物選擇。

1.克唑替尼、色瑞替尼獲得NCCN推薦一線用藥,克唑替尼推薦等級更高

2009年,臨床研究PROFILE 1001的擴展隊列:50例ROS1陽性肺癌患者,每天服用克唑替尼250mg Bid,3例完全緩解,33例部分緩解,客觀緩解率(ORR)為72%,中比特無進展生存期(PFS)19.2個月。基於此,克唑替尼被FDA和歐洲藥品管理局(EMA)準予治療晚期ROS1陽性的NSCLC。

色瑞替尼也對ROS1陽性、TKI-naïve的非小細胞肺癌表現出活性。2017年5月份,JCO發佈了色瑞替尼針對ROS1融合患者的二期臨床數據,該試驗共納入32比特初診的ROS1融合的非小細胞肺癌患者,包括8比特有腦轉移的患者。有效率高達62%。對於有腦轉移的ROS1融合患者,色瑞替尼的控制率達到63%。每次750mg,一天一次。

NCCN專家組推薦將克唑替尼和塞瑞替尼(均為2A類)作為存在ROS1重排患者的一線治療;但是,專家組投票認為克唑替尼是首選藥物,因為克唑替尼與塞瑞替尼相比耐受性更好,同時克唑替尼已被FDA準予用於此指征。

2.多面手布加替尼治療ROS1肺癌療效肯定

Brigatinib(AP26113)是由Ariad公司推出的第二代ALK抑制劑,靶點有ALK、ROS1和EGFR。

基於一項雙臂的、開放標籤的、多中心的Ⅱ期臨床試驗(ALTA,NCT02094573):每日口服90毫克的Brigatinib(AP26113),總體緩解率達到了48%,腦轉移患者的客觀緩解率為42%;每日口服90毫克的Brigatinib(AP26113),但是在一周後劑量上升至每日180毫克,客觀緩解率為53%,其中腦轉移患者的總體緩解率為67%。其中,90mg劑量組則有1個病人達到完全緩解CR。在90mg劑量組,中比特無進展時間PFS為9.2個月。180mg劑量組較90mg劑量組的患者,疾病進展或死亡的風險降低45%。

基於此,布加替尼也可用於治療ROS1陽性NSCLC

3.卡博替尼可有效針對ROS1 G2032R和D2033N耐藥突變

臨床研究發現,ROS1融合的患者克唑替尼耐藥的其中一個原因就是ROS1基因發生了基因突變,比如G2032R和D2033N突變,更換卡博替尼後可以很好的逆轉耐藥。

一比特56歲非肺腺癌女性,基因檢測發現CD74-ROS1,在採用克唑替尼治療後維持26個月後出現廣泛的轉移。為了明確原因醫生進行了新的活檢並開展基因檢測,結果發現ROS1 D2033N(c.6097G>A)繼發突變。遂更換卡博替尼。4周後腫瘤明顯縮小。

4.蘿拉替尼一線高效,後線保底,强力控腦,NCCN指南強力推薦

2017年Lancet Oncol雜誌,公佈了一項蘿拉替尼治療ALK/ROS1+NSCLC的Ⅰ期試驗結果,證實了蘿拉替尼對ROS1的後線“保底”能力。

這項試驗招募了54例ALK+/ROS1+的NSCLC患者,41例患者ALK+,12例患者ROS1+。其中20例患者接受過一線ALK/ROS1TKI,28例患者接受過至少二線TKI治療。總體ROS1+患者中,6例(50%)患者部分緩解,2例(17%)患者病情穩定,有效率為50%。5例患者腦轉移,顱內有效率達60%。

2017 ESMO報導了蘿拉替尼治療ROS1陽性NSCLC的Ⅱ期臨床研究,證實蘿拉替尼高效的顱內緩解率。該研究納入了47例ROS1陽性NSCLC患者,接受Lorlatinib治療,100mg每天一次,其中25例患者合併腦轉移,34例患者既往接受過克唑替尼治療。

結果顯示,Lorlatinib治療ROS1融合的患者總有效率ORR為36%,顱內有效率為56%。一年無進展生存率48%。其中有效緩解的17例患者中有71%無進展生存期大於6個月。

2018WCLC大會進一步報導了蘿拉替尼治療ROS1陽性晚期非小細胞肺癌的Ⅱ期臨床的亞組分析。,不僅證實蘿拉替尼的“保底”和顱腦控制力,還有在一線治療的高療效。

試驗包括13例沒有接受過克唑替尼治療的患者和34例接受過克唑替尼治療的患者。蘿拉替尼治療未接受克唑替尼治療的患者的ORR達到61.5%,1例患者CR,7例患者PR,中比特PFS為21個月。在此隊列研究蘿拉替尼對腦轉移的控制情况,發現顱內有效率為66.7%,效果還是不錯的。

在後線的保障上,蘿拉替尼對經克唑替尼治療的ROS1+患者的ORR為26.5%,中比特PFS為8.5個月。令人驚訝的是,在經克唑替尼治療的腦轉移ROS1+患者中,顱內有效率達到52.6%。

總之,勞拉替尼在一線還是後線,都是ROS1+肺癌的王牌好藥,對各線的腦轉移均有强大的控制能力。基於此,NCCN推薦蘿拉替尼用於ROS1陽性、一線治療後進展的晚期或轉移性非小細胞肺癌患者的序貫治療。

5.洛普替尼一線、二線大滿貫

2019ASCO大會報導了洛普(Repotrectinib)替尼治療ROS1肺癌的更新數據,對於既往接受過ROS1抑制劑治療的ROS1+非小細胞肺癌患者,Repotrectinib的有效率達到39%,如果患者既往只接受一線治療,且使用repotrectinib的劑量大於160 mg/天,ORR提高到55%;如果患者既往只接受過克唑替尼一線治療,有效率可高達57%。

對於未接受過TKI治療的ROS1陽性NSCLC患者,repotrectinib達到的總緩解率(ORR)為82%,160mg劑量的ORR達到83%!並且在顱內有效率方面高達100%!

6.Entrectinib後線控腦强力,FDA優先審批

Entrectinib是一種新型、可口服的、具有中樞神經系統活性的酪氨酸激酶抑制劑,靶向治療攜帶NTRK1/2/3(編碼TRKA/TRKB/TRKC)、ROS1和ALK基因融合突變的實體腫瘤。Entrectinib可通過血腦屏障,並且沒有不良的脫靶活性。

2018WCLC大會公佈了Entrectinib在ROS1+NSCLC患者應用的療效和安全性。,53例患者中,13.2%的患者未做過全身治療,39.7%的患者做過1-2線的全身治療,47.1%的患者接受過≥3線治療的患者,43.4%的患者存在腦轉移。

ORR為77.4%,3例患者CR,38例患者PR。在腦轉移的亞組中,ORR為73.9%;無腦轉移的亞組中,ORR為80.0%。

2019年初,FDA已經給予entrectinib在治療轉移性ROS1陽性NSCLC的優先審批權。

7.DS-6051b治療ROS1的樣本量少,前景可期

DS-6051b是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑,可抑制ROS1、NTRK的致癌重排。在一項日本關於DS-6051b的I期臨床試驗(NCTO2675491),共招募15例ROS1陽性的NSCLC患者,其中12例有可量測病灶,ORR為66.7%,DCR為100.0%。4例患者先前接受了克唑替尼治療,1例PR,2例SD,但由於樣本容量較小,不能充分說明DS-6051b對克唑替尼耐藥的患者有明確的療效。同時,美國現時也正在進行一項I期臨床試驗(NCT02279433)。

BRAF V600+肺癌靶向用藥

指南推薦BRAFV600E突變患者,一線可選化療或達拉非尼+曲美替尼靶向。若雙藥靶向耐受不了,可更換單藥威羅非尼或達拉菲尼替代。靶向藥進展後轉歸其他類型治療,現時尚無後續二代靶向藥處理措施。

一項研究中,dabrafenib(達拉非尼)聯合Trametinib(曲美替尼)在先前治療的BRAFV600E突變肺癌患者中的客觀緩解率為63%,疾病控制率為88%,中比特無進展生存期為9.7個月,臨床抗腫瘤活性顯著,與Dabrafenib單藥治療BRAFV600E突變NSCLC的結果進行間接比較,聯合方案具有較高的ORR。

該組合於2017年6月被FDA準予用於治療BRAF V600陽性晚期或轉移性NSCLC患者。國內CDE已受理該適應症申請,近期上市。現時可選藥物有三種:Vemurafenib、達拉非尼單藥及達拉非尼+曲美替尼。療效如下圖,雙藥聯合的療效最佳。

總結

現在,越來越多肺癌患者將在科學指導和精准醫療指導下,合理地輪換藥物。延長生存期,長期帶瘤生存,將肺癌變成慢性病的夢想已經照進現實。

腫瘤患者尤其是肺癌患者,前期基因檢測是絕對必要的。有助於選擇化療方案(這將是大多數患者的選擇)及靶向治療方案。還需要進行免疫組織化學研究來瞭解PD-L1水准等。NCCN指南將ROS1和BRAF V600檢測地位提高,與EGFR/ALK並列。這類患者終於擺脫“低效高毒”的化療方案,轉向更加“高效低毒”的精准靶向治療。

本文標題: ROS1、BRAF檢測榮登NCCN指南推薦,與EGFR/ALK並駕齊驅,高效靶向藥齊聚
永久網址: https://www.laoziliao.net/doc/1649955777913605
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