作為PARP抑制劑的領跑者,奧拉帕利在剛落幕的2019ESMO大會繼續綻放光彩。奧拉帕利用法多,跨及腫瘤新輔助治療、維持治療、一線及後線挽救治療。本次,奧拉帕利在卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌和胰腺癌都公佈了不少突破性研究,將多癌種的療效再提高一個檔次。匯總如下。 01、卵巢癌:單靶/雙靶一線維持成功,兩種“無須化療”新方案 1. PAOLA-1:奧拉帕利+貝伐單抗一線維持,相比貝伐單藥維持,療效又提高一層 PAOLA-1是一個隨機雙盲3期試驗,納入初治的晚期高級別漿液性/子宮內膜樣卵巢癌、輸卵管癌或腹膜癌患者,一線接受含鉑化療聯合貝伐單抗治療有效(達到部分緩解/完全緩解)後,隨機接受PARP抑制劑奧拉帕利+貝伐單抗vs貝伐單抗單藥進行一線維持治療。無論有無BRCA突變的患者都可以入組。本次ESMO大會公佈卵巢癌的維持治療數據。 研究者評估的結果顯示,與貝伐單抗單藥相比,奧拉帕利+貝伐單抗可將患者的中比特PFS(無進展生存期器)延長5.5個月(16.6 vs 22.1個月),使疾病進展和死亡風險降低41%(HR=0.59,P<0.0001)。 獨立中心(BICR)評估的中比特PFS顯示,奧拉帕利+貝伐單抗的中比特PFS達到26.1個月,而貝伐單藥只有18.3個月(HR=0.63,P<0.0001),與研究者評估的結果基本一致。現時OS(總生存期)數據未成熟。 奧拉帕利+貝伐單抗的PFS獲益可以見於各個亞組人群。 該研究對tBRCA(體系)突變及HRD情况進行了亞組分析。 在tBRCA突變人群中,奧拉帕利聯合貝伐珠單抗治療組的中比特PFS明顯優於貝伐單抗單藥,為37.2 vs 21.7個月,降低疾病進展和死亡的風險69%(HR 0.31;0.20–0.47); 在無tBRCA突變患者中,奧拉帕利聯合貝伐珠單抗治療組的中比特PFS也比貝伐珠單抗單藥更長,為18.9 vs 16.0個月(HR 0.71;0.58–0.88),同樣可以獲益。不過,有BRCA突變患者的獲益還是要更為顯著。 在HRD陽性亞組(包括BRCA突變的患者)中,奧拉帕利聯合貝伐珠單抗治療組的中比特PFS比貝伐單抗單藥延長了超過一倍,為37.2 vs 17.7個月,降低疾病進展和死亡的風險67%(HR 0.33;0.25–0.45); 而在HRD陽性亞組(不包括BRCA突變的患者)中,奧拉帕利聯合貝伐珠單抗治療組的中比特PFS為28.1個月,同樣優於貝伐珠單抗單藥治療組(16.6個月),降低疾病進展和死亡的風險57%(HR 0.43;0.28–0.66); 而在HRD陰性亞組中,兩組中比特PFS為16.9 vs 16.0個月,HR=0.92。 安全性方面,兩組未發現新的毒性,不良反應可控。 PAOLA-1研究為將晚期卵巢癌一線維持治療的療效再提升,且患者獲益無視BRCA突變情况,期待後續的OS結果公佈。 2.SOLO1:奧拉帕利單藥一線維持治療,獲益人群擴展到HRD突變人群。 2018年ESMO大會上公佈的SOLO-1試驗結果顯示,PARP抑制劑奧拉帕利單藥用於BRCA突變卵巢癌患者的一線維持治療,創造了史無前例的無進展生存(PFS)獲益,將中比特PFS延長了接近3年。然而,BRCA突變只占卵巢癌患者的20%左右,在BRCA突變之外,同源重組缺陷(HRD)的患者是否可以從奧拉帕利中獲益,畢竟這類患者占高級別漿液性卵巢癌的50%以上。今年ESMO大會就給你答案。 在可評估的SOLO1隊列的腫瘤中,有99%(275/277)的患者具有BRCA1或BRCA2 LOH,其中2例具有體細胞BRCAm。兩個種系BRCA2m腫瘤缺乏LOH。以FMI測序的283/341(83.0%)腫瘤可評估HRD LOH評分。使用確定的14和16的臨界值(Swisher等人2017);84%(237/283)和77%(218/283)分別被認為是HRD-LOH高。與高分者相比,HRD-LOH得分<14或<< 16的BRCAm pts與奧拉帕尼具有相似的獲益。 此外本次ESMO大會更新了SOLO1的PFS數據,在121個PFS2事件中,奧拉帕利組的PFS2尚未達到,而安慰劑組的PFS2為41.9個月。中位數TSST,奧拉帕利組尚未達到NR,而安慰劑組為40.7個月。根據Kaplan-Meier估計,在36個月時,無二次進展或二次治療的奧拉帕利組的比例比安慰劑組的患者高15%和18%。 3.MEDIOLA:奧拉帕利+Durvalumab治療BRCA突變鉑敏感卵巢癌,有效率達71.9% MEDIOLA是使用Olaparib+Durvalumab治療多瘤種的basket研究。在針對卵巢癌患者的亞組研究中,研究者探討了奧拉帕利聯合I藥(Durvalumab,Imfinzi)治療BRCA1/2胚系突變鉑類敏感性(既往至少接受過一線含鉑化療)晚期卵巢癌的療效。 研究入組要求:鉑類敏感復發的III/IV期卵巢癌,既往必須至少接受過2種治療方案,有體系或胚系BRCA突變。 患者基本特徵:32例患者入組,其中22例為BRCA1突變,10例為BRCA2突變。 接受治療方案:奧拉帕利300mg,bid,4周後序貫奧拉帕利300mgbid+durvalumab1500mgIVq4w,直至病情進展。 結果顯示,共32例患者可評估療效。28周的DCR為65.6%,ORR達到71.9%,其中還有7例達到了完全緩解(CR)。總人群的中比特PFS為11.1個月,中午DOR(緩解持續時間)為10.2個月。截至24個月,仍有87%患者存活。二線治療患者的PFS及DOR未達到。 奧拉帕利聯合I藥治療卵巢癌展現了非常可觀的療效,並且CR率比預期的更高,期待後續的結果更新。 4.奧拉帕利聯合西地尼布雙口服藥挽救鉑耐藥卵巢癌,療效不遜於標準方案(紫杉醇) 2019ESMO大會即將公佈周方案紫杉醇vs奧拉帕利+西地尼布(持續或間斷給藥)治療鉑耐藥晚期卵巢癌Ⅱ期研究結果。共納入了123例患者,其中59%患者接受過>3線的化療。總人群中,紫杉醇vs持續給藥vs間斷給藥組的中比特PFS分別為3.1、5.7和3.8個月。 在BRCA陰性患者中,紫杉醇vs持續給藥vs間斷給藥組的中比特PFS分別為2.1、5.8和3.8個月,奧拉帕利+西地尼布持續給藥組的HR=0.63(與紫杉醇組相比),P=0.10。 奧拉帕利聯合西地尼布在重度經治的鉑耐藥卵巢癌中展現了一定的療效,並且與紫杉醇相比,使用起來更方便(雙口服)。奧拉帕利+西地尼布持續性給藥在BRCA陰性患者中的PFS獲益更明顯。 02、前列腺癌 1. PROfound:奧拉帕利延長BRCA1/2或ATM基因突變的轉移性去勢抵抗前列腺癌的PFS,打開前列腺癌精准治療之門 PROfound研究是第一個生物標記物選擇的前列腺癌前瞻性Ⅲ期臨床研究。入組人群是經恩雜魯胺或阿比特龍等新型內分泌治療耐藥,擁有DNA同源重組修復(HRR)缺陷相關的基因突變(包括BRCA1/2、ATM、CDK12等)的轉移性去勢抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者。入組人群分為隊列A和隊列B:隊列A的患者存在BRCA1/2、ATM突變,隊列B的患者存在CDK12等其它HRR基因突變。兩個隊列的患者均按照2:1的比例隨機分配到實驗組(奧拉帕利300mgbid)和對照組(恩雜魯胺或阿比特龍等新型內分泌治療)。 結果顯示,主要研究終點——隊列A中奧拉帕利組的中比特rPFS(影像學無進展生存)較標準治療組延長了一倍以上!為7.39 vs 3.55個月(P<0.0001),降低了66%的影像學進展和死亡風險(HR=0.34)。這意味著奧拉帕利為BRCA1/2或ATM突變患者帶來了嶄新的精准、高效方案。 次要研究重點的結果也令人滿意(下圖右邊): ①HRR突變的總人群中(隊列A+B),相比恩雜魯胺或阿比特龍,奧拉帕利將中比特rPFS延長了2.3個月(5.82 vs 3.52個月,P<0.0001)。 ②隊列A中,奧拉帕利組的ORR(客觀緩解率)達到33.3%,而對照組只有2.3%(P<0.0001)。 ③隊列A中,奧拉帕利組的疼痛進展時間未達到,優於對照組的9.92個月。 ④隊列A中,奧拉帕利組的中比特OS(總生存期)比對照組延長了超過3個月,為18.50 vs 15.11個月(P=0.0173),降低了36%死亡風險。 大約25%診斷為CRPC的男性發生HRR基因突變,其中BRCA1/2和ATM占大多數。PROfound研究顯示,對於新型內分泌治療耐藥的HRR突變(包括BRCA1/2、ATM及其他突變)mCRPC患者,使用奧拉帕利治療可以帶來統計學顯著及臨床有意義的rPFS的獲益。除了rPFS,奧拉帕利還改善了ORR、疼痛進展時間,而且在有>80%患者交叉使用奧拉帕利情况下,仍可以展現出OS獲益趨勢(HR=0.64,P=0.0173)。 03、乳腺癌:新輔助及靶向+免疫用法 1.奧拉帕利單藥新輔助治療三陰乳腺癌 2019ESOM大會即將公佈奧拉帕利單藥新輔助治療三陰乳腺癌(T>2cm)的結果。PETREMAC二期研究評估了奧拉帕利新輔助治療10周的結果,共分析了31例患者。研究顯示,奧拉帕利單藥治療的耐受性良好,ORR為64%(包括5例達到完全緩解CR)。此外,奧拉帕利對於後續的新輔助化療的副反應沒有影響。 在5例有BRCA1/2突變(4例胚系,1例體系)患者中都對奧拉帕利治療有效。,其中3例達到病理完全緩解(pCR)。20例有DNA錯配修復相關基因(ATRX,BRCA1/2,EMSY,MSH6,PARP10,PPM1D)突變,其中9例治療起效,在未起效的11例患者中發現7例有驅動基因突變(PIK3CA,AKT,KRAS,IGF2R,NF2和TGFBR2)。TP53突變與奧拉帕利療效無關。 綜上,奧拉帕利對未經治療的三陰乳腺癌患者的療效令人滿意,其療效無視BRCA1/2胚系突變。 2.奧拉帕利聯合I藥打造“無須化療”方案!治療gBRCA晚期乳腺癌有效率達63.3% 在MEDIOLA二期研究的另一隊列中,用奧拉帕利+I藥治療gBRCA突變晚期乳腺癌患者。納入的患者既往允許接受過鉑類,但不能接受過PARP抑制劑或PD1/PDL1單抗的gBRCA突變的晚期卵巢癌患者。入組患者接受治療方案:奧拉帕利300mg,bid,4周後序貫奧拉帕利300mgbid+durvalumab1500mgIVq4w,直至病情進展。 結果顯示,有30例患者可進行療效評估,12周的DCR為80%,比預期的目標更好(75%)。24周的DCR為50%。總人群的總人群的中比特PFS為8.2個月,初治患者為9.9個月,既往接受過1線治療為11.7個月,既往2線治療患者為6.5個月。 總人群的中比特OS為20.5個月,初治患者為21.3個月,既往接受過1線治療為22.7個月,既往2線治療患者為16.9個月。 總人群的ORR為63.3%,中比特DOR為9.2個月。具體療效見下錶。 04、胰腺癌:一線維持再添證據 POLO研究:gBRCA+胰腺癌一線化療後奧拉帕利維持治療的TDT、TFST和TSST長於安慰劑組 胰腺癌患者中,約4%~7%的患者有BRCA1和/或BRCA2突變,這可能新增他們在含鉑化療後的獲益可能。維持治療的目的是在化療後延緩疾病進展並且維持患者的生活質量。 POLO研究是一項國際性、隨機、雙盲、安慰劑對照的、全球第一項依據生物標記物針對晚期胰腺癌實施精准治療獲得成功的大型III期臨床研究。研究納入曾接受轉移性疾病治療、在完成至少16周的一線含鉑聯合化療(PBC)後未進展的攜帶gBRCA突變的胰腺癌患者,按3:2的比例隨機分配接受奧拉帕利(300 mg,口服,bid)或安慰劑維持治療。92名和62名患者分別隨機分為奧拉帕利組和安慰劑組。 2019ESMO大會公佈TDT、TFST和TSST結果。TDT,至研究治療終止或死亡的時間;TFST,至第一次後續治療時間;TSST,至第二次後續治療或死亡的時間。發現奧拉帕利組的TDT、TFST和TSST相比安慰劑組明顯延長。