歐美國家已準予樂伐替尼（Lenvatinib、Lenvanix、樂衛瑪、侖伐替尼、Lenvima）和索拉非尼（Sorafenib、SORANIB、Soranix、多吉美、Nexavar），用於治療放射性碘難治性（RAI-R）分化型甲狀腺癌（DTC）。 治療分化型甲狀腺癌的多激酶抑制劑TKI 在過去的幾十年中，人們對腫瘤發生發展機制的瞭解日漸深入，已經研究了幾種有前景的甲狀腺癌靶向治療藥物。如上錶所示，在不同組織類型的甲狀腺癌中對TKI進行了測試。現時，除了樂伐替尼之外，對索拉非尼和凡德他尼（ZD6474、Vandetanib、Caprelsa）也進行了分化型甲狀腺癌（DTC）患者的III期研究。
索拉非尼 這是一種口服小分子，能够抑制C-RAF，B-RAF，RET，c-KIT，PDGF-R和VEGF-R 1-3。一項多中心，隨機，雙盲，安慰劑對照III期臨床試驗（DECISION研究）用索拉非尼治療RAI-R轉移性分化型甲狀腺癌（DTC）。DECISION研究是在幾項II期研究的基礎上進行的，這些研究顯示的RAI-R DTC患者反應率和中比特無進展生存期PFS較有前景。DECISION研究的主要入組標準是，根據RECIST在過去14個月內疾病進展並且沒有接受過TKI治療的患者。為了評估PFS（主要終點），招募了416名患者（索拉非尼組207名和安慰劑組209名）。 索拉非尼組的中比特PFS顯著長於安慰劑組（10.8 vs 5.8個月；P<0.0001）。索拉非尼組中不良事件AE（大多數為1級或2級）的發生率為98.6%，安慰劑組為87.6%。與該藥物相關的最常見的AE是手足皮膚反應（76.3%），腹瀉（68.6%），脫髮（67.1%）和皮疹或脫屑（50.2%）。 凡德他尼 這是一種口服小分子，主要抑制RET，VEGF-R 1-2和EGF-R。現時，該藥物已經被準予用於治療晚期或轉移性甲狀腺髓樣癌（MTC）。一項III期研究（ZETA研究）證實，該藥物治療的PFS相比安慰劑顯著延長。由於其抗RET活性，在II期試驗中也研究了局部晚期或轉移性分化型甲狀腺癌（DTC）患者的療效。在該試驗中，72名患者接受了凡德他尼和73名接受了安慰劑。在凡德他尼組中觀察到中比特PFS的優勢（11.1對5.9個月；P=0.008）。最常見的3級或以上的AE是QTc延長（14%），腹瀉（10%），虛弱（7%）和疲勞（5%）。凡德他尼組中的兩名患者和安慰劑組中的一名患者死於治療相關的嚴重AE（凡德他尼組皮膚轉移和肺炎出血；安慰劑組肺炎）。目前正在晚期RAI-R DTC中對凡德他尼進行III期研究。這是一項多中心，雙盲，安慰劑對照臨床試驗（VERIFY研究），招募255名進行性RAI-R DTC患者。 分化型甲狀腺癌（DTC）的治療選擇：樂伐替尼vs索拉非尼 現時，索拉非尼和樂伐替尼是美國和歐洲準予用於治療RAI-R晚期分化型甲狀腺癌（DTC）患者的靶向治療藥物。如下表所示，III期研究設計和最終結果存在一些差异。 兩項研究之間的兩個主要差异是：1）在樂伐替尼研究中允許既往接受過多激酶抑制劑TKI治療的患者入組，但在索拉非尼研究中不允許；2）在SELECT研究中由中央評審委員會評估進展，而DECISION研究中由主要研究者進行評估。 在SELECT研究中，既往接受過TKI治療患者和初治患者的PFS被證實無顯著差异，這意味著樂伐替尼也可以用作延長PFS的高效二線治療。這對於接受過TKI治療的患者特別重要，因為TKI存在“逃逸現象”：腫瘤的生長控制僅持續數月，之後開始再次生長。儘管腫瘤逃逸現象的機制仍然未知，但可能是由於耐藥。 在腫瘤出現逃逸現象之後，只有換上作用機制不同的其他TKI才可以控制腫瘤的生長趨勢，已經證明樂伐替尼在之前接受過TKI治療的患者中有這種療效。現時，還沒有關於索拉非尼可能作為對其他TKI耐藥患者二線治療選擇的數據。 樂伐替尼顯示出比索拉非尼更長的PFS（18.3對10.8個月），完全反應CR的比例高（1.5%對0%）。 此外，樂伐替尼治療組患者部分反應PR的比例高於索拉非尼治療組患者（63.2%對12.2%）。然而，對於樂伐替尼而言，與索拉非尼相比，與研究藥物相關的死亡事件更多。據報導，死亡事件與使用樂伐替尼有關（n=6），但其死因中有4例是非特异性病因（突然死亡，總體惡化，兩例未明確），並且與藥物的關係由不同研究者判斷。 在這方面，有必要強調參加SELECT研究的患者受到較嚴重疾病的影響，因為SELECT研究安慰劑組觀察到的PFS比DECISION研究安慰劑組更短PFS（3.6對5.8個月）。 兩個人群中疾病嚴重程度的差异，可能在某些方面對結果造成了不利影響。 在AE引起的劑量减少和停藥百分比方面，兩種藥物之間沒有發現顯著差异。 樂伐替尼代表了一種RAI-R晚期DTC患者治療的新選擇，能够抑制多種TKR和血管生成過程。最近的一項III期研究已證明，它可以延長晚期DTC患者的PFS，毒性特徵可接受，臨床獲益率高（65%）。在决定開始治療時，應考慮生活質量與疾病控制之間的成本效益評估；由於高血壓是最常見的副作用，應該考慮到，抗高血壓藥物和劑量减少通常能够使大多數患者接受樂伐替尼治療。儘管如此，由於其他AE導致的臨床獲益和生活質量之間的平衡仍然不明確，需要進一步評估以確定不良事件的真實發生率。 患者盡可能長時間地接受TKI治療可以最大限度地控制腫瘤，囙此，樂伐替尼以及大多數TKI藥物應該由專家進行管理，這些專家能够在不良事件導致停藥之前及早控制預防。