來那度胺瑞複美Lenalidomide

有可能懷孕的女性應使用有效的避孕措施。如果男性患者在使用來那度胺期間其配偶發生了妊娠,則建議該懷孕女性向在畸胎學方面有專長或經驗的醫生尋求評估和建議。哺乳期婦女尚不確定來那度胺是否通過人的乳汁分泌,囙此建議哺乳期婦女在接受本品治療期間停止哺乳。

【藥品名稱】

通用名稱:來那度胺

商品名稱:來那度胺(瑞複美)

英文名稱:Lenalidomide capsules

拼音全碼:LaiNaDuAnJiaoNang(RuiFuMei)

【主要成份】來那度胺。

【成份】

化學名:3-(4’-氨基-1-氧-1,3-二氫-2H-异吲哚-2-基)呱啶-2,6-二酮

分子量:C13H13N3O3

【性狀】本品為硬膠囊,內容物為白色至類白色的粉末。白色膠囊,印有“REV 25 mg”字樣。

【適應症/功能主治】本品與地塞米松合用,治療曾接受過至少一種療法的多發性骨髓瘤的成年患者。

【規格型號】25mg*21s

【用法用量】必須在有多發性骨髓瘤治療經驗的醫生監督下開始並提供治療用藥。若患者的中性粒細胞絕對計數(ANC)<1.0×10 9 /L,或患者的血小板計數<50×10 9 /L,且其骨髓中漿細胞佔有核細胞的比例<50%,或患者的血小板計數<30×109 /L,且其骨髓中漿細胞佔有核細胞的比例>50%,則不得開始本品的治療。推薦劑量本品的推薦起始劑量為25mg。在每個重複28天週期裏的第1~21天,每日口服本品25 mg,直至疾病進展。地塞米松的推薦劑量為在每28天治療週期的第1、8、15和22天口服40mg地塞米松。處方醫生應根據患者的腎功能狀況謹慎選擇本品的起始劑量和隨後的劑量調整(見錶1),應根據患者的年齡選擇地塞米松的起始劑量和隨後的劑量調整(見錶2)。錶1:按照腎功能狀況確定來那度胺的起始劑量1.腎功能正常至輕度腎功能不全(肌酐清除率≥60 mL/min)來那度胺:每28天週期第1~21天,口服25mg/日。2.中度腎功能不全(肌酐清除率≥30 mL/min但<60 mL/min)來那度胺:每28天週期第1~21天,口服10 mg/日。3.重度腎功能不全(肌酐清除率< 30 mL/min,不需要透析)來那度胺:每28天週期,隔日(即1、3、5、7、9、11、13、15、17、19和21天)口服15mg/日,治療3周。(詳見內包裝說明書)

【不良反應】MM-009和MM-010研究中復發/難治性多發性骨髓瘤患者的安全性數據總結在2項關鍵性、安慰劑對照的III期臨床研究(MM-009和MM-010)中,來那度胺的劑量為:每28天週期中的第1~21天每日口服來那度胺25mg。地塞米松劑量為:在前4個每28天的週期中,每個週期的第1~4天、第9~12天、第17~20天每日一次口服地塞米松40mg;之後的每28天週期中,則僅在每個週期的第1~4天每日一次口服地塞米松40mg。所評估的數據來自於兩個研究中至少接受過一次來那度胺/地塞米松(353例)或安慰劑/地塞米松(350例)給藥的703例患者。來那度胺/地塞米松組的研究治療中比特暴露持續時間(44.0周)顯著長於安慰劑/地塞米松組(23.1周),造成這一差异的原因是來那度胺/地塞米松組中因疾病進展而終止研究治療的發生率(39.7%)低於安慰劑/地塞米松組(70.4%)。其它不良反應的描述靜脈血栓栓塞*深靜脈血栓和肺栓塞(見[注意事項])來那度胺/地塞米松組中,深靜脈血栓(DVT)被報告為嚴重藥物不良反應(7.4%)或3/4級不良反應(8.2%)的幾率均高於安慰劑/地塞米松組(分別為3.1%和3.4%)。兩組之間由於深靜脈血栓而停藥的幾率相近。[*注:根據在中國骨髓瘤患者中進行的MM–021研究的中期數據,199例患者中,觀察到1例深靜脈血栓(DVT)。所有受試者依據方案均進行了血栓預防治療。應在對個體患者潜在的危險因素進行評估後再謹慎作出是否應採取預防措施的决定。來那度胺/地塞米松組中,肺栓塞報告為嚴重藥物不良反應,包括3/4級不良反應(3.7%),該不良反應的幾率高於安慰劑/地塞米松組(0.9%)。兩組之間由於肺栓塞而停藥的幾率相近。(詳見內包裝說明書)

【禁忌】-孕婦。-未達到所有避孕要求的可能懷孕的女性。(見[注意事項]和[孕婦及哺乳期婦女用藥])-對本品活性成分或其中任何輔料過敏者。

【注意事項】妊娠警告來那度胺是沙利度胺的化學類似物,結構與沙利度胺相似。沙利度胺是一種己知的對人類有致畸作用的活性物質,會導致嚴重的威脅生命的出生缺陷。在猴中來那度胺所誘發的畸形與沙利度胺的作用相似。如果在妊娠期間服用來那度胺,可能會發生致畸作用。為最大程度地降低與服用本品相關的風險,特別是胎兒暴露,必須在一項針對有懷孕可能的女性的妊娠預防項目的風險管理計畫(RMP)的指導下方能對本品開具處方。該風險管理計畫(RMP)有以下強制要求:針對處方醫生與患者的培訓資訊1.有控制的藥物發放系統2.Celgene公司對RMP有效性的隨訪評估該風險管理計畫將服用本品的患者分為不同風險人群:-有懷孕可能的女性(WCBP)-無懷孕可能的女性-男性為最大程度地减少本品治療時發生懷孕的風險,對每個風險類型的人群有不同的要求。(詳見內包裝說明書)

請仔細閱讀說明書並遵醫囑使用。

【兒童用藥】尚無兒童和青少年患者的用藥經驗。囙此,本品不應在0~17歲患者中使用。

【老年患者用藥】在用本品治療多發性骨髓瘤的臨床試驗中,患者的年齡最高為86歲。在MM-009和MM-010研究中接受本品治療的703名多發性骨髓瘤患者中,45%的患者年齡≥65歲,12%的患者年齡≥75歲。來那度胺/地塞米松組和安慰劑/地塞米松組之間的≥65歲患者比例無顯著差异。在接受來那度胺/地塞米松的353名患者中,46%的患者年齡≥65歲。在這兩項研究中發現,其中接受來那度胺/地塞米松的患者,65歲以上患者比≤65歲患者更有可能發生深靜脈血栓、肺栓塞、房顫和腎衰,但未見兩者之間的療效差异。由於老年患者更有可能存在腎功能下降,所以在選擇劑量時應謹慎並對腎功能進行監測。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】妊娠(見[禁忌][注意事項])來那度胺的結構與沙利度胺相似。沙利度胺是一種己知的有人類致畸作用的活性物質,會導致嚴重的威脅生命的出生缺陷。在猴中來那度胺所誘發的畸形與沙利度胺的致畸結果相似(見[藥理毒理])。囙此,預期來那度胺可能會有致畸作用,故妊娠期間禁用本品(見[禁忌])。有可能懷孕的女性應使用有效的避孕措施。如果女性患者在使用來那度胺期間發生妊娠,必須停止治療,並且要求其向在畸胎學方面有專長或經驗的醫生尋求評估和建議。如果男性患者在使用來那度胺期間其配偶發生了妊娠,則建議該懷孕女性向在畸胎學方面有專長或經驗的醫生尋求評估和建議。在給健康受試者用藥期間,來那度胺在人類的精液中含量極低;且停藥3天后,在精液中未能檢出本品(見[藥代動力學])。為慎重起見並考慮到特殊人群(如腎功能受損者)的藥物消除時間會有所延長,對於使用來那度胺的所有男性患者,如果其配偶已懷孕或有懷孕可能但未採取避孕措施,則在整個治療期間、暫停給藥期間以及停止治療後的4周內都應使用安全套避孕。哺乳期婦女尚不確定來那度胺是否通過人的乳汁分泌,囙此建議哺乳期婦女在接受本品治療期間停止哺乳。

【藥物相互作用】體外研究表明,本品既不經細胞色素P450途徑代謝,也不會抑制或誘導細胞色素P450同功酶。表明來那度胺在人體中不太可能引起基於P450代謝的藥物相互作用或受其影響。體外研究表明,來那度胺不是人乳腺癌耐藥蛋白(BCRP);多藥耐藥蛋白(MRT)轉運體MRP1,MRP2,或MRP3;有機陰離子轉運體(OAT)OAT1和OAT3;有機陰離子轉運多肽1B1(OATP1B1或OATP2);有機陽離子轉運體(OCT)OCT1和OCT2;多藥和毒素擠出蛋白(MATE)MATE1和新型有機陽離子轉運體(OCTN)OCTN1和OCTN2的底物。來那度胺是P-糖蛋白(P-gp)的底物,但並不是其抑制劑。(詳見內包裝說明書)

【藥物過量】儘管在劑量範圍探索研究中部分患者的服藥劑量高達150mg,同時在單劑量研究中部分患者的服藥劑量高達400mg;但在多發性骨髓瘤患者中尚無處理來那度胺藥物過量方面的經驗。這些研究中的劑量限制性毒性基本都是血液學方面的毒性。如果發生藥物過量,建議採用支持治療。

【藥理毒理】藥理作用作用機制:來那度胺是沙利度胺的類似物,作用機制尚未完全闡明,已知包括抗腫瘤、抗血管生成、促紅細胞生成和免疫調節等特性。來那度胺可抑制某些造血系統腫瘤細胞(包括多發性骨髓瘤漿細胞和存在5號染色體缺失的腫瘤細胞)的增殖,提高T細胞和自然殺傷細胞介導的免疫功能,提高自然殺傷T細胞的數量,通過封锁內皮細胞的遷移和粘附以及封锁微血管形成來抑制血管生成,通過CD34造血幹細胞新增胎兒血紅蛋白的生成,抑制由單核細胞產生的促炎性細胞因數(如TNF-α和IL-6)的生成。心臟電生理:在一項隨機,安慰劑和陽性對照的全面QTc研究中,在60名健康男性受試者中進行了來那度胺對QT間期影響的評估。在最大推薦劑量2倍(50 mg)條件下,來那度胺對QTc間期的影響不具有臨床意義。來那度胺組和安慰劑組之間的平均差异的雙側90%CI的最大上限低於10 ms。毒理研究一般毒理:來那度胺有潜在的急性毒性,齧齒動物經口給藥的最低致死劑量為>2000mg/kg/日。在大鼠26周重複給藥試驗中,以75、150、300mg/kg/日劑量經口給藥後,所有3個劑量組動物均產生了可逆的、與藥物相關的腎盂礦化,且雌猴更為明顯。未見不良反應劑量(NOAEL)為300mg/kg/日,該劑量超過人體日暴露量的50倍。猴經口給予來那度胺4、6mg/kg/日長達20周,可見動物死亡和明顯毒性(體重顯著下降,紅細胞、白細胞和血小板計數下降,多器官出血,胃腸道炎症,淋巴和骨髓萎縮)。猴經口給予來那度胺1、2mg/kg/日連續1年,可見可逆性骨髓細胞構成改變、粒/紅細胞比率輕微下降以及胸腺萎縮。1mg/kg/日劑量下可見白細胞計數下降,此劑量下的暴露量大約與人體日暴露量相當。遺傳毒性:來那度胺Ames試驗、人淋巴細胞染色體畸變試驗、小鼠淋巴瘤細胞試驗、敘利亞倉鼠胚胎細胞形態轉化試驗、大鼠微核試驗結果均為陰性。生殖毒性:胚胎胎仔發育毒性試驗中,妊娠猴經口給予來那度胺,可見致畸作用,包括沙利度胺樣四肢缺陷,出現該現象的劑量下的暴露量為人體最大推薦劑量(MRHD)25mg下暴露量的0.17倍。妊娠兔經口給予來那度胺,劑量高達最高達20mg/kg/日,20mg/kg/日劑量組出現一例流產。在≥10mg/kg/日劑量下出現的發育毒性包括著床後遺失新增(早期和晚期吸收和宮內死亡)、胎仔體重降低、肉眼可見的外觀异常、軟組織與骨骼變異發生率新增。3mg/kg劑量下未見不良影響,該劑量下的暴露量為MRHD時暴露量的1.3倍。妊娠大鼠經口給予來那度胺未見對生殖的不良影響。在另一項試驗中,妊娠大鼠從胚胎器官形成期至哺乳期持續給予來那度胺,子代雄鼠可見一定程度的性成熟延遲。與沙利度胺一樣,大鼠並不能充分說明來那度胺對人體胚胎胎兒發育的潜在影響。致癌性:由於來那度胺預期用途是治療晚期癌症,故尚未進行致癌性研究。在大鼠26周重複給藥試驗中(最高至300mg/kg/日),給藥期或恢復期(藥後4周)剖檢中未觀察到增生性或增殖性病變。在猴52周重複給藥試驗中(最高至2mg/kg/日),在給藥期剖檢中未觀察到癌變或癌前改變。

【藥代動力學】吸收健康受試者在空腹條件下口服來那度胺後,本品可被快速吸收,血漿濃度在服藥後0.5~1.5小時內達到最高。在患者以及健康受試者中,最大血漿濃度(Cmax)和藥漿濃度時間曲線下面積(AUC)均可隨劑量的新增而成比例地新增。多劑量給藥時並沒有導致顯著的藥物蓄積。來那度胺S-和R-對映異構體在血漿中的相對暴露大約分別為56%和44%。健康受試者如同時接受高脂和高熱量食物時會降低吸收程度,導致AUC下降約20%,Cmax下降50%。但是,在確立來那度胺治療多發性骨髓瘤的有效性和安全性的關鍵性注册試驗中,給藥時並未考慮進食狀態。囙此,來那度胺可與食物同服,也可空腹服用。(詳見內包裝說明書)

本文標題: 來那度胺瑞複美Lenalidomide
永久網址: https://www.laoziliao.net/doc/1637906050682624
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標籤: 地塞米松 安慰劑 來那度胺 藥物不良反應 不良事件 多發性骨髓瘤