肝細胞癌（HCC）作為全球第三大癌症相關死亡主要原因（占所有癌症相關死亡的8.2%），其發病率逐年上升且具有較高的死亡率。由於HCC的早期診斷困難，且較高的復發率，術後轉移以及化療耐藥性等因素也使得患者的生存率較低。
口服多激酶抑制劑索拉非尼（Sorafenib）被認為是現時晚期肝癌患者的一線全身治療選擇。儘管該療法的患者平均總生存期（OS）顯著提高，但較高的耐藥率卻大大的限制了索拉非尼療法的獲益。
西妥昔單抗是一種EGFR單克隆抗躰，臨床前研究顯示，雷帕黴素可以促進HCC細胞對西妥昔單抗的敏感性，不過在臨床研究中未得到證實。西妥昔單抗+吉西他濱+奧沙利鉑治療的有效率高達20%，40%的患者病情穩定，OS和TTP分別為9.5月和4.7月。
厄洛替尼聯合貝伐單抗在索拉非尼耐藥HCC患者中沒有取得令人鼓舞的結果，不過作為一線治療方案，在美國患者和亞洲患者中均表現出顯著的抗腫瘤活性。
依維莫司是一種可以口服的mTOR抑制劑，已經被準予用於癌症治療。在一項1/2期研究中，對於晚期HCC患者，10mg/天的依維莫司耐受良好，中比特OS和PFS分別為8.4個月和3.8個月。一項EVOLVE-1隨機臨床試驗表明，對於索拉非尼治療失敗的晚期HCC患者，依維莫司並沒有改善OS。meta分析表明，在肝移植患者中應用依維莫司與免疫抑制劑calcineurin抑制劑相比，可顯著降低HCC的復發率。
研究表明，阿黴素+順鉑+5-FU化療治療索拉非尼耐藥HCC患者達到良好的抗腫瘤活性，延長了OS和TTP，表明可以作為晚期HCC患者索拉非尼耐藥後的二線治療方案。
還有研究表明，阿黴素聯合索拉非尼對比阿黴素單藥，延長了OS、TTP和PFS。索拉非尼聯合阿黴素對比索拉非尼單藥，也延長了OS（13.7月vs10.7月）。
阿帕替尼能够高度選擇性競爭細胞內VEGFR-2的ATP結合位點，抑制腫瘤組織新血管生成。已有多項臨床證據提示阿帕替尼對肝癌治療有確實療效，與索拉非尼相比，阿帕替尼在劑量、療效和價格方面更具優勢，我國大部分患者能够承受。
布立尼布是一種多靶點激酶抑制劑（VEGFR和FGFR雙重抑制劑）。其Ⅲ期臨床研究顯示，布立尼布並不能顯著改善曾接受索拉非尼治療的HCC患者的OS結局（9.4月vs8.2月）。但布立尼布在TTP及ORR等次要結局方面取得的獲益（4.2月vs2.7月；10%vs2%），為進一步考察研究提供了支持。
瑞戈非尼VS安慰劑治療經治晚期肝癌患者，OS分別為10.6:7.8個月，降低了37%的死亡率。ORR:11%:4%，DCR為62%:36%。最常見不良反應（≥30%）是手足皮膚反應、腹瀉、口腔粘膜炎、高血壓等。
卡博替尼-覆蓋MET、AXL以及VEGFR-1，VEGFR-2，VEGFR-3等受體。在III期CELESTIAL試驗中，採用卡博替尼對比安慰劑治療索拉菲尼耐藥的晚期肝癌患者，OS為11.3:7.2個月，PFS為5.5:1.9個月。3級以上不良反應68%，主要是手足綜合征（17%），高血壓（16%），轉氨酶升高（12%），乏力（10%）和腹瀉（10%）等。
nivolumab-通過checkmate040研究獲批了肝癌的二線治療地位，即用在索拉菲尼治療耐藥後，療效顯著。試驗同時探索了其在一線的治療療效。結果匯總表述：Nivo一線治療ORR:23%、Nivo二線治療ORR為16%-19%；一線OS為28.6m、二線OS為15.6m和15m。不愧王牌藥物，有效率和OS都達到新的高度。
Pembrolizumab-默沙東公司（MSD）宣佈美國FDA接受了該公司為Keytruda（pembrolizumab）遞交的補充生物製劑許可申請（sBLA）並且授予其優先審評資格。此次優先審批基於的是肝癌的keynote224的研究結果。在此研究中納入了索拉菲尼耐藥或不耐受索拉菲尼的晚期肝癌患者。進行了單藥pembrolizumab200mg，每3週一次的治療。結果顯示：ORR為17%且有1例達到完全緩解，DCR為61.5%。