印度侖伐替尼/樂伐替尼lenvatinib 10mg
印度樂伐替尼通過阻斷vegfr和fgfr抑制erk1/2和s6k-s6訊號通路。相反,依維莫司影響了磷酸化細胞,但不影響erk1/2的磷酸化,完全抑制了s6k(thr389)的磷酸化,而s6k(thr389)的磷酸化主要是通過mtor複合體磷酸化。依維莫司抑制s6k和s6的磷酸化作用明顯强於s6k(thr389)。相比之下,聯合使用樂伐替尼和依維莫司,mtor-s6k-s6途徑,特別是s6k和s6磷酸化的抑制作用更大。
以前的報導揭示,mtor複合體的下游,s6k和s6也能被erk1/2訊號通路啟動,分別在thr421/ser424和ser235/ser236殘基處磷酸化。囙此,s6k和s6受到更大的抑制可能是由於樂伐替尼阻斷了s6k-s6通路(mtor下游)中的erk1/2交叉信號傳導,以及依維莫司對mtor的直接抑制。總的來說,我們的研究結果表明,樂伐替尼對mapk通路的抑制以及樂伐替尼聯合依維莫司對mtor-s6k-s6通路的抑制增强了聯合藥物對vegf-和fgf-drivenangiogenes的抑制作用。越來越多的證據表明fgf作為促血管生成因數,fgf訊號通路的啟動是一種逃避抗腫瘤治療的潜在機制,包括在mrcc中:(i)fgf-vegf-s6通路在caki-1異種移植模型fig。樂伐替尼聯合everolimus治療導致該模型的腫瘤消退。國內可以買到樂伐替尼嗎?原研藥很貴,患者可以去海外購買仿製藥。
樂伐替尼是fgf訊號的强抑制劑,我們假設樂伐替尼聯合everolimus至少部分地通過抑制fgf介導的血管生成來抑制caki-1異種移植小鼠模型的腫瘤消退。樂伐替尼獨特的激酶抑制特性,特別是其對fgfrs的抑制活性,可能使其克服fgf介導的vegf訊號抑制的逃逸機制,並且很可能,至少部分地,是樂伐替尼聯合everolimus在mrcc患者中的臨床療效的基礎。Fgfr1和fgfr2在腎癌細胞mrcc中過度表達,fgf訊號通路也與腎癌細胞的惡性程度和對vegfr抑制的內在抵抗力有關。
在腎癌細胞中fgfr和mtor通路的聯合靶向性也可能是觀察到的樂伐替尼聯合everolimus聯合療法臨床活性的另一個機制。然而,由於a-498中樂伐替尼的ic50值和caki-1細胞增殖試驗超過5mol/l,我們推測樂伐替尼在這些細胞中缺乏直接的抗增殖活性。利用對fgf訊號高度依賴的rcc細胞系和來自對vegf靶向藥物耐藥的rcc患者的腫瘤組織樣本進行進一步的實驗,可能會進一步深入瞭解樂伐替尼+everolimus聯合治療的抗腫瘤活性。總之,我們對臨床前腎細胞癌模型中觀察到的樂伐替尼+everolimus聯合治療的抗腫瘤活性提出了合理的生物學基礎。
我們假設這種聯合治療的增强活性是由於這兩個個體化合物的以下活性:樂伐替尼和everolimus可加性或協同抑制fgf-以及vegf誘導的血管生成。樂伐替尼具有强大的抗血管生成活性,而everolimus具有直接的抗腫瘤作用。樂伐替尼和everolimus在抑制fgf驅動的腫瘤生長方面的協同作用。通過使用分子靶向藥物的組合來靶向多種致癌途徑,可以提高單一療法的療效,或克服與單一療法相關的耐藥性。我們在這裡展示了樂伐替尼和everolimus的聯合作用,,目標是腫瘤細胞的生長和血管生成。以上資訊均由印度藥房網提供,詳情請諮詢印度藥房網線上客服。