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周赧王四十二年（前273年），魏與趙聯合，發兵攻韓，聯軍進逼韓都北面的重鎮華陽。韓向秦求救，使者的車輛相屬於道，可是秦國卻遲遲不肯發兵馳援。韓使田苓面見秦相魏冉，魏冉對田苓說：大概韓國很危急了吧，所以才派您來。田苓回答：韓國如果真的危急了，早就投向別國了，只因尚不危急，所以才來向秦國求救。魏冉聞言，立即命白起、胡陽率兵救韓。白起採取長途奔襲、先發制人的作戰方法，統率秦軍在8天之內迅速開赴到華陽。魏、趙聯軍措手不及，大敗於秦軍。魏軍主將芒卯兵敗逃走，秦軍俘魏將一名，殲聯軍13萬。隨後秦將白起又與趙將賈偃交戰，“沉其卒二萬人於河中”。秦將胡陽攻取魏地卷、蔡陽、長社。魏國割南陽地與秦講和。秦將魏南陽地、韓南陽地及過去所得的楚地上庸一併設立為南陽郡，爾後撤兵。
趙惠文王（劇照）
秦國在連續攻魏，奪取大片土地之後，又將進攻的矛頭指向趙國。趙國是當時合縱各國中唯一堪與秦國對抗的強國。趙惠文王繼承了趙武靈王的基業，任用樂毅、藺相如、廉頗、趙奢等良將名相，國勢强盛，“民富而府庫實”，並在連年進攻齊、魏的戰爭中，取得不少土地城邑。周赧王三十二年（前283年），趙將廉頗攻取齊地昔陽，三年後趙奢攻齊取麥丘；周赧王三十九年（前276年），廉頗攻取魏的幾，翌年又取得魏的防陵、安陽；周赧王四十一年（前274年），趙將燕周攻佔了齊的昌城和高唐。由於趙國具有如此的實力，自然就成為抗秦力量的中堅。秦國幾次兵臨魏都大樑城下，欲逞破魏之志，都由於趙、燕等國的救援而未能如願。秦國也看到了這一點，要想削弱合縱勢力，就必須首先削弱趙國。從趙國來說，一方面它不斷進攻虛弱的魏國，以掠奪土地；另方面又不能坐視秦滅魏，危及切身的利益。囙此，秦趙兩强的直接衝突不可避免。
周赧王四十五年（前270年），秦昭王藉口趙國不履行交換土地的協定，派中更胡陽越過韓國的上黨，進攻趙的險要地區閼與。面對秦軍的進攻，趙惠文王問廉頗、樂乘是否應出兵救援閼與。兩人均認為“道遠險狹，難救。”又問趙奢，趙奢認為：“道遠險狹，譬之猶兩鼠鬥於穴中，將勇者勝。”趙王十分欣賞趙奢的膽識和魄力，於是命他率兵往救。趙奢將趙軍西行，在距邯鄲以西30裏之處駐屯下來，同時增修工事，佯示長期固守，無心去救閼與的意向，嚴令軍中“有以軍事諫者死”。
這時秦軍的一支部隊已進至邯鄲西面的武安以西，“鼓噪勒兵，武安屋瓦盡振”，以恐嚇趙軍，牽制趙軍的救援行動。趙奢軍中一人建議急救武安，趙奢立斬之。這時趙奢又善待秦軍派來的間諜，誆使其傳遞趙軍堅守不戰的假情報。趙軍駐屯了28天，不斷增築壁壘，使秦將胡陽產生了趙軍怯戰，只圖守衛邯鄲，不敢遠出救援閼與的錯誤判斷。趙奢見時機成熟，遂強行軍二日一夜，進抵距閼與50裏之處，築壘屯軍。秦軍聞訊，倉促前來迎戰。趙奢採納軍士許曆的建議，派軍1萬人搶佔北山制高點，居高臨下，攻擊秦軍。秦軍大敗，解閼與之圍而去。趙奢以軍功被趙王封為馬服君。
當時，魏國也派了公子咎率銳師駐屯在安邑以牽制秦軍的行動，使秦軍有後顧之憂，這也是秦軍戰敗，倉皇退兵的原因之一。閼與之戰使秦軍蒙受了一次嚴重挫折，它也被後人視之為“示緩而先據要地”取勝的成功戰例。秦軍閼與之敗後不久，又進攻趙國攻取的魏地幾，趙將廉頗率軍救幾，再次大敗秦師。秦國連續受到趙國的重挫，就更將趙視作主要威脅。周赧王四十九年（前266年）趙惠文王去世，趙孝成王繼位。第二年，秦乘趙王新立之機起兵攻趙，取趙三座城邑。趙使長安君為質於齊向齊求救，齊出師救趙，秦退軍。
同一年，燕國乘趙與秦連年交戰之機，封宋人榮蚠為高陽君，命榮蚠率燕軍攻趙。趙孝成王聞訊，割盧、高唐、平原給齊國，請齊安平君田單為趙將，率軍攻燕。趙奢表示反對，認為田單率趙軍攻燕，將會有意使戰事拖延，削弱趙國的實力，以利於齊國，並主動請纓率兵擊燕，但遭趙王拒絕。田單統率趙軍攻取了燕國的三座小城。