黃藥師上終南山拜訪王重陽，王重陽告知打賭輸於林朝英之事，黃藥師幫忙點破林朝英暗藏化石丹。
“九陰真經”出現在江湖中，引起各路武林人士爭奪。王重陽、黃藥師、歐陽鋒、段智興、洪七公决定在華山論劍，誰奪得“天下第一”則歸誰。黃藥師等人敗給了王重陽，但黃藥師也得到五絕之一“東邪”的稱號。
而後黃藥師娶馮衡為妻，早年所收的徒弟除去陳玄風、梅超風、曲靈風、陸乘風四大弟子之外還有兩個小弟子武眠風和馮默風。
王重陽逝世後，死前交代周伯通將經書上下卷分開藏匿。“老頑童”周伯通在運送《九陰真經》下卷至藏匿地點的途中遇到黃藥師與其新婚妻子馮衡，馮氏憑藉過目不忘騙老頑童真經為假，周伯通一怒之下毀去經書，而後馮衡默出《九陰真經》下卷交予黃藥師。
因黃藥師只有下卷經書，自負可以從下卷中自創上卷內功基礎，因而發誓若不練成經中所載武功，便不離桃花島一步。
陳玄風、梅超風互生愛慕，恐黃藥師性格怪癖不予應允，决定竊取了師父的《九陰真經》下卷。黃藥師後來得知，一怒之下挑斷其餘弟子腿筋，全部逐出師門。
馮衡為了安慰黃藥師，再想把經文默寫出來。但因不懂含義多半忘記，因而苦思幾日幾夜寫下了七八千字而導致流產生下黃蓉，自己囙此逝世。
日後周伯通得知其受騙於黃藥師二人，為防上册經書被盜，於是攜帶《九陰真經》上卷經書前往黃藥師居所桃花島追討經文，其時馮衡已死，黃藥師又因周伯通言語相激，與之展開激烈交戰，使出“彈指神通”射斷周伯通雙腳，從此困周伯通於島上十五年。多年之後發現黃蓉為周伯通送酒及食物，因而責駡她，黃蓉和父親賭氣從而由浙江一路北上。
黃藥師為了找尋女兒打破誓言離開桃花島，在太湖歸雲莊發現了黃蓉、郭靖及為救楊康而來的梅超風。隨後黃藥師將陸乘風重收門下，授予“旋風掃葉腿法”以便恢復行走，並准許其傳授桃花島武功給陸冠英。並得知武眠風已死，黃藥師吩咐梅超風找尋《九陰真經》和將其他弟子及家屬帶至歸雲莊。黃藥師因覺得郭靖是洪七公的弟子並打敗了自己徒弟而覺得氣憤，並出手攻擊郭靖，但因黃蓉跳入太湖之中要脅而作罷。
在郭靖和歐陽克來桃花島上向黃蓉求婚，黃藥師出了三道題目，郭靖經“北丐”洪七公和周伯通協助下贏得黃蓉。
在臨安府牛家村，黃藥師從沙通天、彭連海、楊康等人手中救下了陸冠英、程瑤迦、傻姑。雖然饒過沙通天等人性命但逼迫他們從自己胯下鑽過。尹志平卻寧死不從，辱駡黃藥師，但黃藥師因討厭仁義禮法而放過他們。隨後為互相只認識了先後兩天的徒孫陸冠英和程瑤迦主婚。
後來全真七子被裘千丈所騙誤以為周伯通被黃藥師所殺，因而在牛家村內與黃藥師展開激烈交戰，黃藥師功夫著實了得，在“全真七子”的最大絕學“天罡北斗陣”之下，仍然能憑“桃華落英掌”掌法等高超武功以一敵七維持平手局面。但歐陽鋒突然出手所致譚處端被殺、梅超風受重傷。後江南七怪趕到，黃藥師决心為梅超風報仇而準備殺死江南七怪。郭靖、黃蓉出現而作罷，並為受傷的郭靖治好了傷。隨後得知了傻姑正是曲靈風之女，因而收下並傳授武功。
第二次華山論劍，黃藥師的“桃華落英掌”至“奇門五轉”多套掌法下，三百招內仍無法擊倒郭靖，自認落敗；後來逆練《九陰真經》的歐陽鋒突然出現，黃藥師運起“彈指神通”，哪知遭歐陽鋒怪異無倫，一口咬住黃藥師食指，無奈之下，連黃藥師只得默認他“武功天下第一”。
郭靖、黃蓉參與華山論劍之後，由黃藥師主持成婚，在桃花島歸隱，黃藥師性情怪僻，不喜熱鬧，與女兒女婿同處數月，不覺厭煩起來，留下一封書信，要另尋清靜之地閒居，逕自飄然離島。
經過江南陸家莊時，黃藥師使用“彈指神通”壓倒性的力量輕鬆制服“赤練仙子”李莫愁，並破了她的“冰魄銀針”，順道救了程英，當關門弟子。
後來程英、楊過、陸無雙遭遇李莫愁，黃藥師便幫助解圍。與楊過一見如故，並願意收楊過為徒好讓楊過與小龍女在一起，楊過不願屈服於禮法。後來李莫愁說以多欺少，黃藥師不願與她相爭，後來便傳授楊過“彈指神通”後離去.。
在郭襄16歲生日之際，利用彈指神通打死霍都，並與楊過一同來到英雄大會比武臺。隨後楊過使用“黯然銷魂掌”與黃藥師一同趕跑彭連虎等人，並隨後得知世上並無”南海神尼“。
蒙古大軍圍困襄陽、郭襄被金輪法王所抓，黃藥師、一燈、周伯通相助郭靖黃蓉守城。黃藥師擺下奇門術數二十八宿大陣與蒙古大軍周旋，後來楊過趕到擊敗金輪法王射殺蒙哥，從而解了襄陽之圍。
後黃藥師與眾人準備去華山祭拜洪七公、歐陽鋒，恰逢一群庸人爭奪天下第一，趕跑他們之後黃藥師等人重新確立天下五絕，黃藥師仍為“東邪”。
版本差异比較
在第一版中，《九陰真經》原為黃藥師“賴以成藝”的武學奇書，自第二版開始已經删改。第二版中的“落英神劍掌”，在第三版中稱為“桃華落英掌”。在新版的《射雕英雄傳》中，加入了黃藥師與徒兒的各種新關係。