肝癌的“罪魁禍首”，也就是致病原因，其實，人們堅持投入大量精力來研究這些病因，無非也是為了能從源頭做好預防工作，以達到减少發病的目的。根據國內外大量研究資料分析，認為肝癌發生的原因主要由以下五種“罪行”所導致：
1、水源污染：飲用水質的嚴重污染，是肝癌發生的重要誘因之一，尤其是污染的溝水，其次為河水，井水最低。故在沒有自來水設施的鄉村，應提倡飲用井水。
2、病毒性肝炎：主要是乙型與丙型肝炎病毒感染，尤其是乙肝與乙肝病毒攜帶者，其原發性肝癌的發生率要比正常人高出2～100倍；在肝癌的高發地區，約20%的人可能是乙型肝炎或乙肝病毒攜帶者。
3、黃麴黴毒素（AFT）：以黃麴黴素B為最重要的致癌物質。適宜於高溫、高濕的氣候環境中生長繁殖，尤其是夏季的黴變食物及穀物、飼料等，最易被黃麴黴菌污染而產生黃麴黴毒素，長期食用含此毒素的食物可誘發肝癌。
4、化學致癌物質：能引起肝癌的化學物質以N-亞硝基化合物為主，如亞硝胺和亞硝醯胺等。此外，農藥、酒精、黃樟素等亦均能誘發肝癌。
5、免疫狀態：有人認為肝癌患者血漿中含有一種封閉因數，能抑制細胞免疫並保護肝癌細胞不受免疫細胞殺傷。研究已證明，甲胎蛋白（AFP）就能抑制淋巴細胞和巨噬細胞的吞噬作用。