肝豆狀核變性

肝豆狀核變性又稱威爾遜氏病,是一種常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙疾病,由於銅在體內過度蓄積,損害肝、腦等器官而致病。常以細微的震顫、輕微的言語不清或動作緩慢為其首發症狀,以後逐漸加重並相繼出現新的症狀。

肝豆狀核變性又稱威爾遜氏病,是一種常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙疾病,由於銅在體內過度蓄積,損害肝、腦等器官而致病。常以細微的震顫、輕微的言語不清或動作緩慢為其首發症狀,以後逐漸加重並相繼出現新的症狀。

據歐美流調統計,本病發病率為0.2/10萬人口,患病率為1/10萬人口,雜合子為1/4000人口。日本資料患病率約1.9~6.8/10萬人口,雜合子高達6.6~13/1000人口。國內雖缺乏本病的流調資料,但本中心1976年10月至2000年10月間收治來自全國各地的HLD患者已近3000例,可見本病在我國並不少見。本病已明確屬常染色體隱性遺傳性銅代謝障礙,造成銅在體內各臟器尤以大腦豆狀核、肝臟、腎臟及角膜大量沉著,而由於銅離子在各臟器沉積的先後不同和數量不一,臨床出現多種多樣的臨床表現,如震顫、扭轉痙攣、精神障礙、肝脾腫大、腹水等。祖國醫學分別歸屬於“顫症”、“癲狂”、“黃疸”、“積聚”、“鼓脹”等範疇。

病因病理

本病銅代謝障礙的具體表現有:血清總銅量和銅藍蛋白减少而疏鬆結合部分的銅量增多,肝臟排泄銅到膽汁的量减少,尿銅排泄量新增,許多器官和組織中有過量的銅沉積尤以肝、腦、角膜、腎等處為明顯。過度沉積的銅可損害這些器官的組織結構和功能而致病。

肝豆狀核變性的肝臟病理變化,一般呈小葉性肝硬化,表面有大小不等的結節,光鏡示肝細胞嚴重壞死,肝纖維囊高度細胞浸潤;萎縮的肝小葉內結締組織明顯增生,組織化學證明肝組織內不規則島狀分佈的銅顆粒沉著。電鏡下肝細胞漿內出現大而不規則、高電子密度的溶酶體,內含大小不一的緻密顆粒和低密度脂滴,有界膜包繞,部分界膜不清,組化證實有大量銅沉積.大腦半球常呈現不同程度萎縮,基底節額斷面見豆狀核色素沉著加深,可見軟化空洞灶;不少病例在額葉、丘腦、內囊等處出現軟化灶.光鏡:主要在基底節及其周圍見小軟化灶、脫髓鞘灶、异常血管增生灶及膠質細胞增生等,後者的特徵變化是,出現變性星形細胞(AlzheimerⅠ型細胞)和Opalski細胞,尤以變性星形細胞Ⅱ型最為常見。

臨床表現

臨床主要表現神經精神症狀與肝臟症狀兩大方面。歐美報導,約70%的HLD患者以神經症狀為首發症狀,肝臟症狀次之。但我們統計近7年1011例患者以神經症狀起病者480例(47.48%),肝臟症狀起病者404例(39.96%),其次為骨關節及腎臟損害症狀。

(一)神經精神症狀

1.震顫早期常限於上肢,漸延及全身.多表現為快速、節律性,粗大似撲翼樣的姿比特性震顫,可並有運動時加重的意向性震顫。

2.發音障礙與吞咽困難多見於兒童期發病的HLD.說話緩慢似吟詩,或音調平坦似念經,或言語斷輟似呐吃;也可含糊不清、暴發性或震顫性語言.吞咽困難多發生於晚期患者。

3.肌張力改變大多數患者肌張力呈齒輪樣、鉛管樣增高,往往引致動作遲緩、面部表情减少、寫字困難、步行障礙等。少數舞蹈型患者伴肌張力减退。

4.癲癇發作較少見。作者總結418例HLD中,11例(2.6%)於病程中出現不同類型癲癇發作,其中10例為全身强直-陣攣發作或部分性運動發作,僅1例為失神發作。

5.精神症狀早期病人智慧多無明顯變化,但急性起病的兒童較早發生智力减退;大多數HLD具有性格改變,如自製力减退、情緒不穩、易激動等;重症可出現抑鬱、狂躁、幻覺、妄想、衝動等,可引起傷人自傷行為。少數患者以精神症狀為首發症狀,易被誤診為精神分裂症。

(二)肝臟症狀以肝臟症狀為首發症狀有:

1.通常約5~10歲發病。由於肝臟內銅離子沉積達超飽和,引起急性肝功能衰竭,即腹型肝豆狀核變性.臨床表現為,全身倦怠、嗜睡、食欲不振、噁心嘔吐、腹部膨脹及高度黃疸,病情迅速惡化,多於一周至一月左右死亡,往往在其同胞被確診為HLD後,回顧病史時方考慮本病可能。

2.約半數患者在5~10歲內,出現一過性黃疸、短期穀丙轉氨酶增高或/及輕度腹水,不久迅速恢復。數年後當神經症狀出現時,肝臟可輕度腫大或不能捫及,肝功能輕度損害或正常範圍,但B超檢查已有不同程度損害。

3.少兒期緩慢進行食欲不振、輕度黃疸、肝臟腫大和腹水,酷似肝硬化的表現.經數月至數年,消化道症狀遷延不愈或日益加重,而漸漸出現震顫、肌僵直等神經症狀.神經症狀一旦出現,肝症狀迅速惡化,多於幾周至2~3月內陷入肝昏迷.囙此對原因不明的肝硬化少兒患者。

4.部分青少年患者可表現緩慢進行脾臟腫大,並引致貧血、白細胞或(及)血小板减少等脾功能亢進徵象,一般在脾切除或/及門脈分流術後不久,出現神經症狀並迅速惡化,常於短期內死亡;少數患者因食管靜脈破裂致上消化道出血而迅速促發神經症狀。

5.肝症狀發生於其他症狀後

先出現神經症狀,長期誤診或不規則驅銅治療,神經症狀遷延達晚期,漸發生黃疸、腹水乃至肝昏迷。

診斷

一般可以通過以下表現來確認:

1、以往病史有無肝臟、腦、眼、腎和骨骼受損表現。 

2、血清銅藍蛋白測定,正常人為200~400mg/L(或0.25~0.49O.D),患兒常低於200mg/L(<0.25 O.D)。  

3、24小時尿銅排出量測定正常人<40μg/24小時,患兒明顯增高,常達到100~1000μg/24小時。由於其他原因所致肝病,包括慢性活動性肝炎、膽汁瀦留、肝硬化等,亦常有尿銅排出量增高情况,在判斷時應於鑒別。 

4、肝細胞含銅量測定正常人約為20μg/g(幹重),患兒高達200~300μg/g。  

5、同位素銅結合試驗和基因診斷等方法。

治療

(一)促進銅鹽排泄

1、右旋青黴胺該藥是治療肝豆狀核變形的首選藥物。它能有效地絡合體內的銅,將後者由組織中動員出來,經血液迴圈運送至腎,隨尿液排除體外。口服每日1g,可使尿銅排泄1-3mg。常用劑量為每日1-1.5g,分4次在餐前及睡前服用,可以從每日0.5g開始逐步增加,體重低於40kg的兒童按0.02g/kg・d服用。其效果顯著,但臨床見效慢,所以必須耐心並堅持服用。有的在服用6個月後才見到療效。

2、二巰丙醇(BAL)一般成人用2.5mg/kg・d,分兩次肌內注射;小兒每次30~50mg肌內注射,每日3次,10~14天為1療程。停藥1~2周後可給予第2療程,必要時可重複數個療程或改1~2周肌注1次,每次100~200mg。缺點是注射部位疼痛,易引起硬結和臀部膿腫,常發生頭痛、嘔吐等不良反應,以及對慢性患者療效較佳而對急性病者療效較差。

3、二巰丙磺鈉(Unithiol)該藥排銅作用較二巰丙醇略强,不良反映也較輕。常用量為5%二巰丙磺鈉2.5ml肌肉注射,每日2次,5日為1療程,可間歇重複使用。對輕症病例療效較好,但重症或晚期病例難獲得滿意療效。可有頭暈噁心、食欲減退等不良反應。

4、二巰基丁二鈉(DMS)此藥新增的尿銅排泄量比二巰丙醇高2~3倍以上,不良反應少,部分病人可引起輕度溶血性貧血或過敏性紫癜。一般用1.0g二巰基丁二鈉溶於10%葡萄糖溶液40ml中緩慢靜脈注射、每廠l~2次,5~7日為1療程,可間斷使用數個療程。

5、三乙烯四胺雙鹽酸鹽此為銅結合劑,能新增尿銅排泄量,對於青黴胺過敏的病人,若脫敏無效,可用此藥。本品常用量為80mg,一日3次.用藥時問14個月至2年,是一種安全有效的驅銅劑。

6、中藥肝豆片1號用肝豆片1號(合肥中藥總廠依肝豆湯處方加工製成片劑,每片含大黃、黃連、薑黃各0.25g,金錢草、澤瀉各0.625g,參三七0.042g)。

(二)封锁腸道對銅的吸收

主要有鋅劑。1980年臨床已證實鋅劑是治療肝豆狀核變性安全有效的藥物,已被推薦為治療肝豆狀核變性的起始和首選藥。現時常用的鋅劑有硫酸鋅、醋酸鋅、甘草鋅和葡萄糖鋅等。日服鋅劑能促進腸黏膜細胞內金屬流基組氨酸三甲基內鹽(Metallothionine)的合成。這種蛋白含35%的組氨酸,對銅的親和力大於鋅,當其被鋅誘導生成後,不僅可封锁外源銅的吸收,WH能與從組織進人腸黏膜的內源銅結合,然後隨腸部膜脫落排出體外起到排銅作用。鋅劑的不良反應主要有噁心、消化道出血,也可引起口唇、四肢的麻木等。

(三)减少食物中銅的攝入

應避免食用含銅高的食物.禁用銅制食具。若飲用水含銅高,則儘量使用去離子水或蒸餾水。

1、含銅量高.禁止攝取的食物肥猪肉、動物內臟(猪肝、牛肝)、小牛肉等肉類;蟹、蝦、烏賊、章魚等自貝類;黃豆、青豆、黑日、扁豆等豆類:花生、芝麻、核桃等堅果類。此外,蘑菇、全蠍等含銅量亦高。

2、含銅量較高,儘量少食的食物牛肉、雞蛋、菠菜、香菜、芥菜、葱、茄子、蜂蜜、芋頭等。

3、含銅量低,適宜日常吃的食物精白麵、蘿蔔、藕、芹菜、小白菜、瘦猪肉、瘦雞鴨肉(去皮去油)、馬鈴薯等。牛奶不僅含銅量低.而且長期服用有輕度排銅之效。

(四)肝臟移植

對有明顯肝硬化或肝功能衰竭的患者,原位肝移植可延長存活期。

(五)對症治療

肌强直可服抗膽鹼藥物,如苯海索;震顫及强直明顯者可用左旋多巴或複方多巴;精神症狀明顯者可用抗精神病

本文標題: 肝豆狀核變性
永久網址: https://www.laoziliao.net/doc/1634476042393733
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