與阿米巴肝膿腫相似的疾病有原發性肝癌，其發熱、消瘦、右上腹痛、肝腫大等臨床表現酷似阿米巴肝膿腫。但後者常熱度較高，肝痛較著，癌腫肝臟的質地較堅硬，並有結節。甲胎蛋白的測定、B型超聲波檢查、腹部CT、放射性核素肝區掃描、選擇性肝動脈造影、核磁共振等檢查可明顯診斷。肝穿刺及抗阿米巴藥物治療試驗有助於鑒別。
血吸蟲病，在血吸蟲病流行區，易將肝阿米巴病誤診為急性血吸蟲病。兩者均有發熱、腹瀉、肝腫大等表現，但後者肝痛較輕，脾腫大較顯著，血象中嗜酸粒細胞顯著增加，大例孵化、乙狀結腸鏡檢查、蟲卵可溶性抗原檢測有助於鑒別。
膽囊炎，起病急，右上腹痛陣發性加劇，且常有反復發作史。黃疸多見且較深，肝腫大不顯著，膽囊區壓痛明顯，可作膽囊造影及十二指腸引流予以鑒別。