乙肝进入抑制剂汇总,2种CsA衍生物,1种灭活NTCP受体

在乙肝药物开发领域,一种乙肝病毒(HBV)进入抑制剂Myrcludex B或bulevirtide已经进入第3期临床试验。这种研究药物利用的是,NTCP底物,包括牛磺胆酸及其衍生物,在发现NTCP作为HBV/HDV受体后立即进行检测(下图:来自MYR Pharma公司简介Bulevirtide:它是一种治疗慢性乙肝和慢性丁肝新型候选药物,最初由Stephan Urban教授(德国海德堡大学)开发)。

乙肝进入抑制剂汇总,2种CsA衍生物,1种灭活NTCP受体

6月18日发表在Cells上,由法国图尔大学3名研究人员介绍,研究结果表明,高浓度结合胆盐能有效抑制HBV/HDV感染。然而,抑制感染所需的浓度,远远高于人体内胆汁盐浓度的正常生理范围,若选择使用这种药物延长治疗时间,可能将导致不良反应。除了内源性底物外,外源性物质也可以通过NTCP进行转运。事实上,主要胆固醇转运体NPC1L1的抑制剂ezetimibe也是NTCP的底物,并被证明可以干扰HBV/HDV的进入。

和底物抑制剂不同,一些肽底物与NTCP结合而不被转运到细胞中。HBV-preS1和环孢霉素A(CsA)的肽正属于这一类。目前,慢性乙肝药物开发进展方面,乙肝在研新药Myrcludex B或bulevirtide(HBV进入抑制剂),它是一种从HBV L蛋白的前S1结构域衍生的十四烷基化47氨基酸合成肽,目前正在进入第3期临床试验,并已证明能有效地抑制HBV/HDV感染(来自法国图尔大学研究人员原文点评,发表Cells)。

CsA是一种被批准用于免疫抑制药物,对HBV具有抗病毒活性。然而,在长期跟踪随访期间,研究人员观察到这类抑制剂会干扰胆汁酸摄取,可能导致不良反应。CsA衍生物在不影响胆汁酸转运的情况下,抑制HBV进入的能力已经被科学研究发现,以避免这些问题!目前,有2种CsA衍生物,分别是SCY450和SCY995,已被证明能够在不干扰胆汁酸摄取情况下,引起强烈的乙肝病毒抑制。

然而,在这些CsA衍生物被评估为人类治疗的进入抑制剂前,还需要在动物模型中,进行安全性和有效性详细研究。从掌握医药技术情报来看,HBV进入抑制剂Myrcludex B是目前唯一进入第3期临床试验的抑制剂。Myrcludex B,已被证明在比抑制胆汁酸摄取所需浓度低50倍的浓度下,抑制HBV/HDV进入。因此,Myrcludex B可用于灭活NTCP的受体功能,其剂量不会显著影响其作为胆盐转运体的自然功能,如CsA所示。

根据法国图尔大学的Charline Herrscher、Philippe Roingeard、Emmanuelle Blanchard发表在Cells报告看,NTCP作为HBV和HDV的特异性进入受体鉴定,无疑是目前药物学家的一项重大突破!研究人员介绍,该靶点极大地促进了我们对HBV生命周期的认识。乙肝病毒,已被证明在与自身受体NTCP及其共受体EGFR相互作用前,与高硫酸化HSPGs(如glypican 5)结合,后者优先在肝脏中表达。

研究发现,E-cadherin在HBV感染中起着重要作用,通过将NTCP作用于质膜。一旦与NTCP-EGFR结合,HBV通过网格蛋白介导的内吞作用,被内化并到达内体室。内质体融合似乎发生在晚期的内质体中,但触发内质体融合的线索,目前还尚未明确。与感染性颗粒物相比,乙肝病毒已被证明产生大量的SVP。大量分泌SVP的目的及这些颗粒在乙肝病毒生命周期中的相关性仍然不清楚。

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目前,科学界普遍认为,SVP可能在免疫系统逃避中起作用。有趣的是,SVP可以结合肝细胞,但尚不清楚它们是否可以被内化,以及这些存在缺陷的颗粒是否遵循与HBV病毒离子摄取相关的内吞机制!从HBV病毒进入抑制剂开发角度看,如果上述逻辑被完全证明,那么澄清这些粒子作用就很重要。与此同时,科学界对HBV进入分子机制的深入了解,也会推动新的HBV进入抑制剂开发,使从感染的肝细胞中,根除HBV成为可能( 上图来自Cells,为法国图尔大学研究人员整理的基于HBV进入抑制剂开发乙肝新药的名称、数量及最新进展,Myrcludex B也是目前唯一进入第3期研究药物,截止2020年6月)。

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