神经内分泌肿瘤是一种罕见肿瘤，胰腺是消化系统神经内分泌肿瘤的好发部位。回顾性研究显示，长效奥曲肽可以有效控制晚期胰腺神经内分泌肿瘤的增长。那么长效奥曲肽作为胰腺神经内分泌肿瘤根治性切除术后辅助治疗，是否能够延长手术后的无病生存期，降低肿瘤的复发风险？近日，中国海军军医大学长海医院金钢教授和郭世伟教授团队在著名期刊《Journal of Pancreatology》发表了一项回顾性真实世界研究，对此进行了探索。我们特邀解放军总医院第五医学中心消化肿瘤科主任徐建明教授进行点评。
专家点评
徐建明 教授
解放军总医院第五医学中心消化肿瘤科主任，教授，博士生导师
中国生物医学工程协会 肿瘤分子靶向药物治疗专业委员会 副主任委员
中国研究型医院 肿瘤学专业委员会 副主任委员
中国临床肿瘤学会胃肠胰腺神经内分泌肿瘤专业委员会 主任委员
胰腺是中国人群消化道神经内分泌肿瘤常见的发病部位。目前，对于局限期的胰腺神经内分泌肿瘤（pNET），外科的根治性切除是首选的治疗手段。但多项研究显示，pNET根治性切除术后，部分患者存在较高的复发风险，尤其是分级G2及以上、肿瘤大小>4cm、切缘阳性、脉管癌栓、淋巴结转移、年龄等，这些因素直接影响到患者的预后。关于pNET根治性切除术后伴有高危复发风险的患者是否需要辅助治疗，一直缺乏高质量的循证医学证据。国内外学者针对辅助治疗，曾进行了一些探索性的研究。
这项发表于《Journal of Pancreatology》来自海军军医大学长海医院的真实世界研究，回顾性分析了130例R0切除的G2分级pNET患者的随访数据，其中59例患者术后接受长效奥曲肽辅助治疗6-12个月，71例未治疗。结果显示，术后长效奥曲肽辅助治疗可提高G2级pNET患者R0切除术后的2年和3年的DFS率，并降低3年复发风险（HR=0.2, p=0.044）。该研究初步提示了术后接受长效奥曲肽辅助治疗的临床价值。
我们知道，80%以上的NET肿瘤细胞表达生长抑素受体（SSTR），长效奥曲肽为生长抑素类似物，通过作用于SSTR受体，起到抑制肿瘤细胞增殖、诱导凋亡、抑制刺激肿瘤增长的激素及细胞因子的释放、以及抗血管生成，从而直接或间接发挥抗肿瘤的作用。PROMID研究表明，长效奥曲肽可使晚期中肠神经内分泌肿瘤患者的中位肿瘤进展时间到 14.3个月，说明了长效奥曲肽确实具有控制肿瘤生长的作用。因此，有理由相信，对于伴有高危复发风险的G2级pNET患者，在根治性切除术后接受生长抑素类似物的辅助治疗，可能会是一个有效的治疗策略。
同时，我们应该看到，本研究为单中心回顾性研究，样本量有限。我们期待能进一步开展大样本、前瞻性、随机对照的临床试验，对本研究结果进行验证，以进一步明确生长抑素类似物辅助治疗的优势获益人群。
原文翻译如下：
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引言
神经内分泌肿瘤是一种起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的罕见肿瘤，可以发生在呼吸系统、消化系统等多个部位，具有高度的复杂性和异质性。随着对疾病的了解进一步加深和诊断手段的提高，神经内分泌肿瘤的发病率由1973年的1.09/10万提高到2012年的6.98/10万1。胰腺是消化系统神经内分泌肿瘤的好发部位，欧美人群中胰腺发病率仅次于小肠和阑尾，占全部GEP-NET中的16%2；在中国人群中，胰腺是消化系统NET中最高发部位，占全部GEP-NET的31%3。
根治性切除是原发pNET的首选治疗，继往的指南推荐对于可手术切除的原发非转移性疾病行根治性切除术，术后仅进行积极的随访观察4。但是，根治性切除术后的复发和远出转移发生率较高。加拿大回顾性分析显示pNET初次手术后疾病的复发率高于小肠和其他部位，3年复发率26.5%，5年复发率39.6%，10年复发率57%，经过足够长的随访时间，接近80%的病例都出现复发5。美国的回顾性分析结果显示局限/局部进展期pNET术后复发高峰为术后约2年，且所有的复发均为远处转移6。另一项回顾性分析结果显示，pNET一旦出现远处转移患者的预后较差，中位生存期仅有27月7。目前尚无任何循证医学证据证明哪些医疗干预可以降低pNET切除术后复发风险。
长效奥曲肽作为生长抑素类似物，通过与肿瘤细胞上的SSTR（生长抑素受体）结合，抑制细胞周期和生长因子等，诱导细胞凋亡，发挥直接抗肿瘤作用。同时，奥曲肽通过抑制促肿瘤生长的激素及生长因子释放，调节免疫系统，抑制血管生成，从而发挥间接抗肿瘤作用8。一项回顾性研究显示，长效奥曲肽可以有效控制胰腺神经内分泌肿瘤的增长9；PROMID研究证实，长效奥曲肽可以有效控制中肠肿瘤增长，对于肿瘤负荷更低的患者收益更大10。对于根治性切除术后的患者，肿瘤负荷已经降到最低程度，长效奥曲肽作为根治性切除术后辅助治疗，是否能够延长手术后的无病生存期，降低肿瘤的复发风险，目前尚缺少相关循证医学证据。基于此，我们开展了这项回顾性研究。
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研究方法
全部数据来自中国海军军医大学长海医院病案系统，于2008-2018年间胰腺外科进行根治性切除手术的 130例pNET病例，原发性病灶经手术完全切除（达到R0或R1切除），经病理诊断为2级胰腺神经内分泌瘤，病理诊断及分级方法遵循2017版WHO 神经内分泌肿瘤分类方法。经过与患者及家属的沟通并签订知情同意书，其中59例自愿在手术后立即接受长效奥曲肽30mg/28天深部肌肉注射治疗6-12 周期，并进行积极的随访，为OCT组；71例未接受任何辅助治疗，于手术之后仅进行积极的随访，为对照组。所有患者随访于手术结束后开始，主要研究终点为无病生存期（DFS），次要研究终点是总生存期（OS）。
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统计方法
本研究应用 SAS（V9.4）作为统计分析软件. 从患者接受手术日期直到发生肿瘤复发或死亡的日期定义为DFS，从患者接受手术日期直到因任何原因引起死亡日期，或末次随访日期定义为OS。应用Kaplan Meier 方法进行生存分析，应用Cox回归分析影响因素，应用IPTW平衡两队列基线数据上的偏倚。
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结果
患者基线数据如表1所示，其中年龄、性别、平均肿瘤最大径、功能、邻近器官侵犯、包膜完整、手术切缘、是否有症状等基线特征基本一致。OCT组与对照组存在较大偏倚的基线特征为淋巴结转移阳性13例（22.0%）、9例（12.7%）；存在胰周神经侵犯11例（18.6%）、6例（8.5%）。OCT组中术前存在肝转移的患者10例（16.9%），对照组中仅有1例（1.4%）。
OCT组与对照组的中位DFS和OS均未达到，如表2，图1-3显示，进行KM生存分析，2年，3年，5年无疾病生存率和2年，3年，5年生存率OCT组均数值上均高于对照组，统计学分析显示，OCT组与对照组相比，术后2年DFS%（98.3% vs. 88.7%, p=0.0371），3年DFS% (96.6% vs. 85.9%, p=0.498) 具有显著性差异。
应用PH MODEL对术后复发进行危险因素分析，结果显示应用长效奥曲肽进行辅助治疗可以降低术后2年复发风险，HR=0.1（95%Cl 0.01,0.86， p=0.036），3年复发风险，HR=0.2（95%Cl 0.04,0.87, p=0.032），5年死亡风险，HR=0.1（95%Cl 0.01,0.87, p=0.037）。应用IPTW（inverse-probability-of-treatment weighted）对OCT组和对照组基线数据之间的偏倚进行校正（表4），平衡两组间的偏倚后结果显示应用长效奥曲肽进行辅助治疗可以降低术后3年复发风险，HR=0.2（95%Cl 0.04,0.96，p=0.044）。
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讨论
既往研究提示，胰腺NET较GI-NET复发比例更高5，而多项研究显示，pNET根治性切除术后复发的高危因素是：G2级，肿瘤直径＞4CM，肿瘤坏死，神经血管侵犯，淋巴结转移11-16。利用复发高危因素，参考nomogram17或评分系统18对术后复发风险进行预测，已经成为pNET外科诊疗中的重要工作，而伴有复发高危因素的pNET根治性切除患者，是术后辅助治疗的可能获益人群。
本研究为回顾性真实世界研究，数据完全来源于临床实践，与传统的随机对照研究相比，真实世界研究往往在入组病例基线特征上存在偏倚，导致两组基线数据上的不平衡。在OCT组和对照组患者基线数据中，中位年龄，性别，功能性，肿瘤大小，部位，周围组织浸润，包膜完整切除率等方面，两组基线基本一致，而OCT组的淋巴结转移和胰周神经浸润这两项高危因素的比例明显高于对照组。但研究结果显示，淋巴结转移和胰周神经浸润比例更高的OCT组，却获得了更好的预后. 这两方面基线数据上的不平衡，也是临床实践的真实体现，侧面反映了医生对淋巴结转移阳性或存在胰周神经浸润的患者，更倾向于选择术后辅助治疗。
在最近发表的一篇研究中，有学者对未经高危因素筛选的全部GEP-NET应用细胞毒性化疗和SSA类药物的辅助治疗结果进行回顾性分析，结果显示应用辅助治疗患者的RFS率和OS率低于对照组19。该作者分析，辅助治疗并不适用于研究纳入的全部GEP-NET术后患者，而可能更适用于具有高危复发因素的患者。而我们的研究纳入的是G2级和pNET患者，结果显示，这类患者中SSA辅助治疗可以获益。
我们的研究显示，经过辅助治疗，G2 pNET术后3年内DFS显著提高。我们也看到，5年辅助治疗组患者疾病复发率和死亡率也低于对照组，但是可能由于有限的样本量和随访时间，并未看到显著的统计学差异。进一步延长随访时间，以及扩大研究样本量，有助于获得更接近真相的结果。另外关于辅助治疗时长问题，本研究提示，使用SSA至少6个月，已经可以显示出DFS率的获益，至于使用辅助治疗多久可以使获益最大化，需要更多研究去探索。如何进一步细化选择辅助治疗的优势人群，以确保临床干预的获益，依然是后续研究中需要探讨的关键问题。
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结论
G2 pNET根治性切除术后应用长效奥曲肽辅助治疗3y-DFS获益，但仍需设计严谨的大型随机对照研究对治疗的收益及获益患者类型进行验证。
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