2020年11月12-15日，由中国抗癌协会主办，中山大学肿瘤防治中心、广东省抗癌协会承办，国际抗癌联盟、中国整合医学发展战略研究院协办的2020中国肿瘤学大会（CCO）在广州顺利召开。会议期间，医脉通有幸邀请到北京大学肿瘤医院盛锡楠教授，为大家分享了尿路上皮癌的诊疗现状、最新研究进展和未来方向。
盛锡楠 教授
主任医师、副教授、博士研究生导师
北京大学肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科副主任
中国临床肿瘤学会(CSCO)理事
中国临床肿瘤学会(CSCO)肾癌专家委员会秘书
中国临床肿瘤学会(CSCO)尿路上皮癌专家委员会常委
中国临床肿瘤学会(CSCO）临床研究专家委员会委员
中华医学会泌尿外科分会青委会肿瘤学副组长
北京抗癌协会泌尿肿瘤专业委员会青委会主任委员
北京医学会罕见病分会泌尿学组副组长
医脉通：尿路上皮癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，请您介绍一下目前尿路上皮癌的诊疗现状。
盛锡楠教授：尿路上皮癌是晚期泌尿肿瘤中比较常见类型。中国尿路上皮癌的死亡率位居全球第一，尿路上皮癌的诊疗以及面临的问题仍然很严峻。对尿路上皮癌来说，早期患者以手术为主。而局部进展或者晚期患者的主要治疗手段是药物治疗。近年来，晚期尿路上皮癌的药物治疗取得了快速发展。近两三年来，以PD-1、PD-L1单抗为主的免疫治疗取得突破，二线治疗有效率从不到10%提高到20%左右，免疫治疗的探索也逐渐从晚期患者走向早期患者。今年ASCO大会上，JAVELIN Bladder 100研究重磅公布，结果显示，一线含铂化疗后疾病未进展的晚期尿路上皮癌患者继续进行免疫维持治疗，可使患者OS得到明显延长。目前免疫治疗已被推荐用于晚期尿路上皮癌一线维持治疗，即GC（吉西他滨+顺铂）方案后的免疫维持治疗。
免疫治疗在围手术期的探索也取得了较快发展。不久前，CheckMate274研究结果公布，达到主要研究终点，这是一项III期随机双盲、安慰剂对照的多中心研究，旨在评估纳武利尤单抗用于复发风险高的肌层浸润性尿路上皮癌患者术后辅助治疗的疗效和安全性。结果显示，纳武利尤单抗可显著提高患者的无病生存期。
近年来，一些关于新辅助免疫治疗或免疫联合治疗的II期研究显示出了较好的客观缓解率（ORR），病理缓解率能达到50%。对于复发后不愿进行手术的非肌层浸润性尿路上皮癌患者，免疫治疗也取得了相应的适应证。可以说，免疫治疗的相关研究在尿路上皮癌中开展地如火如荼。对于局部进展或者晚期尿路上皮癌患者，免疫治疗是不可或缺的治疗方案。
同时，靶向治疗也有一些进展。基于BLC2001研究，厄达替尼已获FDA批准用于FGFR2/3突变或融合、铂类化疗进展后的局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗。
此外，抗体偶联药物（ADC）其实也是一个重要的发展方向。近年来国外开展的一些临床研究探索了抗体偶联药物在尿路上皮癌中的疗效，例如靶向Nectin-4的enfortumab vetotin和靶向TROP-2的IMMU-132都在二线治疗中取得了较好疗效。值得指出的是，EV-201研究显示，enfortumab vetotin在化疗后的免疫治疗失败的人群中，ORR仍然能达到44%。在刚刚揭晓的一项大型随机对照研究中，enfortumab vetotin用于治疗失败后尿路上皮癌患者也取得了阳性结果，这奠定了enfortumab vetotin用于晚期尿路上皮癌三线治疗的地位。
抗体偶联药物联合免疫治疗有可能是未来的一个重要方向。在去年ESMO大会和今年ASCO GU大会上公布的一项II期研究显示，不能耐受铂类的患者一线治疗接受免疫治疗+抗体偶联药物enfortumab vetotin的ORR高达70%，中位无进展生存期(PFS)能达到12个月，远优于目前铂类化疗在一线治疗中的疗效。所以，对于尿路上皮癌的一线治疗，免疫治疗联合enfortumab vetotin对比GC方案用于尿路上皮癌的一线治疗的III期随机对照EV301研究已在全球同步开展，预计国内也会在明年初加入临床研究。
我相信，抗体偶联药物很可能会晚期尿路上皮癌一线治疗中取得突破。从既往研究结果看，免疫治疗联合化疗其实并没有取得显著阳性结果，但是免疫治疗联合抗体偶联药物有可能会超越铂类化疗。未来，晚期尿路上皮癌一线治疗可能不再以铂类化疗为主，也许免疫治疗联合抗体偶联药物会占一席之地。
医脉通：近日，您作为第一作者在权威期刊发表了一项研究，揭示了抗癌新药RC48-ADC在HER2阳性尿路上皮癌中的疗效，请您介绍一下这项研究的背景以及对患者有何重要意义？
盛锡楠教授：尿路上皮癌也是HER2高表达的一个瘤种，仅次于乳腺癌和胃癌。文献显示，约20%尿路上皮癌HER2表达阳性。既往研究探索了曲妥珠单抗、拉帕替尼在尿路上皮癌的疗效，结果显示，抗HER2治疗有一定的疗效。但是抗HER2治疗和TKI药物的疗效都没有优于对照组。因此，抗HER2治疗的研究一直处于停滞状态，而抗体偶联药物的出现很好地解决了这个问题。
郭军教授带领我们团队2017年开始在国内开展了关于RC48-ADC（抗HER2抗体偶联细胞毒药物）的临床研究。去年ASCO大会上，公布了II期临床研究结果。这项研究纳入43例既往标准治疗失败、经组织学确认的不能手术切除的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，整体人群中RC48-ADC单药达到了较高的ORR（51.2%），中位PFS达到6.9个月，中位OS也达到13个月，该研究结果今年发表在《Clinical Cancer Research》杂志。可以说，抗HER2偶联药物在尿路上皮癌中的应用我们走在世界前列。
基于这项研究结果，我们团队又开展了一项关键注册临床研究，目前已完成了入组工作（61例患者），相应的临床结果有可能会在明年的ASCO大会上公布。初步的疗效数据进一步验证了上述II期研究的结果。RC48-ADC有望在明年在国内上市，用于HER2高表达晚期尿路上皮癌的二线治疗。
此外，我们团队也开展了其他探索性的研究工作，目前正在开展一项关于RC48-ADC联合PD-1单抗用于HER2阳性晚期尿路上皮癌的II期临床研究。目前，在初步入组的患者中，已有患者获得完全缓解，并且类似的病例也在不断积累，相信在半年内会得出RC48-ADC联合PD-1单抗的初步结果，如果有相应的病例也可以推荐来参加临床研究。