双抗，小卒中已用多年，中度卒中还远吗？
作者：邱树卫（南京鼓楼医院神经内科）
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今年7月份，THALES研究发表，为小卒中或TIA双抗治疗再添新证。2007年FASTER研究到2013年CHANCE研究，再到2018年POINT研究和今年THALES研究，更加坚定短时程双抗治疗的安全性。TIA或小卒中短时程双抗治疗方案深入人心，那双抗能否拓展到中度卒中呢。
临床工作中，经常会碰到急性中度脑梗死患者，尤其是合并大血管病变者，如果错过时间窗或者家属不接受静脉溶栓或血管内治疗，此时神经科的接诊医生，肯定会纠结，是否像小卒中一样给予双抗治疗。总有一种感觉，单抗怕力度不够，双抗担心出血风险，更别提负荷了。
双抗治疗缺血性脑卒中的演进
小卒中双抗治疗的道路不是一蹴而就的。最近天坛医院发表一篇评述《泰勒斯的思考》，很好地总结了缺血性脑梗死抗血小板治疗的演进历程，归纳为三个时期：抗血小板单药治疗阶段、双抗治疗探索阶段与双抗治疗确证阶段。文章主要提出短期、双通道、双效应（SDD）方案。大佬们正在尝试将自己的研究提升到学说的理论高度，其双抗理论主要针对轻型卒中。
1997年，两大里程碑式研究发表：西方的IST与中国的CAST，正式确立阿司匹林在缺血性脑卒中的基石地位。前者采用阿司匹林每日300mg连续2周，后者每日160mg连用4周，结果均证实阿司匹林治疗脑梗死的有效性，同时并没有显著增加出血风险。两项研究均纳入中-重度卒中。这表明中-高剂量的阿司匹林治疗2-4周是安全的。
在双抗治疗的探索阶段，MATCH、PRoFESS与SPS3三项研究均为阴性结果，双抗治疗未能让缺血性卒中患者获益，且增加出血风险。这可能与研究对象为非急性梗死患者，且双抗治疗时程太长有关，视为无效探索。相反，CARESS、CLARIR与FASTER三项研究呈现阳性结果。前两者发现，双抗治疗能降低梗死合并动脉狭窄的TCD监测下的微栓子数目，但是未涉及临床结局的评估，后者发现双抗能降低24小时内小卒中90天复发风险，但增加出血风险，视为有效探索。
在双抗治疗确证阶段，有三项重要研究：CHANCE、POINT与THALES研究。前两项我们都非常熟悉了，全面改写中外指南，不再赘述。THALES旨在比较阿司匹林联合替格瑞洛对比阿司匹林单抗对NIHSS评分（
急性中度缺血性卒中的双抗研究
双抗治疗对小卒中的有效性已确立，那能否推进一步，双抗治疗是否对中度卒中同样有效呢。2019年有一篇韩国的研究发表在STROKE杂志，观察双抗对急性、中度、非心源性卒中的安全性与有效性。感慨一下，当你想了解某些缺血性卒中诊疗进展时，你总能检索到韩国人的研究，韩国人的卒中研究值得敬佩和学习。
数据来源于韩国临床研究中心卒中登记库，包含15家医疗中心。纳入研究对象是急性（发病时间24小时以内）、非心源性、中度（NIHSS评分4-15分）脑梗死患者，分为服用阿司匹林和氯吡格雷与单用阿司匹林两组。共计筛选8301例急性梗死患者，最终4461例纳入研究，单抗组2340例，双抗组2121例。
观察指标包括：主要研究终点：3个月内各型卒中（缺血性与出血性）、心肌梗死和全因死亡的复合事件。次要研究终点：1）所有卒中事件（缺血与出血）发生率；2）心肌梗死发生率；3）全因死亡率。随访时间3个月。采用逆概率加权法（IPTW）和倾向性评分匹配法（PSM）降低选择偏倚。
研究结果显示：对于主要终点事件，双抗治疗组发生率有所下降，但未达到统计学差异；
对于次要终点事件，双抗治疗不能降低卒中和心肌梗死发生率，但却显著降低全因死亡率（图1）。
图1 双抗vs单抗对三个月临床结局的影响
亚组分析则显示，对于合并责任血管重度狭窄或者NIHSS评分12-15分患者，双抗治疗显著降低主要终点事件（图2）。
图2 双抗vs单抗对三个月临床结局的影响的亚组分析
（数据仅展示责任血管与NIHSS评分两项，其他亚组均无统计学差异）
该研究没有进行安全性评估，仅评估出血性卒中发生率，双抗组出血性卒中绝对值略高一点，但没有达到统计学差异。
该回顾性研究总的结论是，双抗治疗并不能降低急性、中度脑梗死的主要终点事件，但双抗治疗组的全因死亡率显著低于单抗治疗组；对于责任血管中-重度狭窄或较严重的卒中人群中（NIHSS：12-15），双抗治疗有潜在获益。
启示和前景
这项研究带给我们诸多启示。首先，在真实世界中，尽管指南并没有推荐，急性、中型脑梗死双抗治疗很常见，尤其是对于危险因素多、血管病变严重的患者，本研究中近25%患者接受双抗治疗，似乎并没有增加出血转化的风险；其二，双抗治疗未能降低3个月内卒中复发和死亡的复合终点事件，但可降低全因死亡率风险；其三，对于责任血管中-重度狭窄或较重（NIHSS12-15）的急性卒中人群，双抗治疗可能增加患者获益；第四，该没有涉及初始负荷治疗和双抗时程对结局的影响；可以设想，如果采用CHANCE或THALES的短疗程方案，尤其是初始的负荷及短时程（比如2周或3周），是否可能带来更多获益，值得进一步研究。
近期有一项来自中国的随机多中心登记研究（NCT02869009），评估发病48小时急性中度（NIHSS 4-10分）脑梗死患者双抗治疗的效果，双抗治疗时间2周，随访时间3个月（图3）。该研究或将有助于回答急性脑梗死双抗治疗的问题，让我们拭目以待。
图3 急性中度脑梗死双抗研究流程图
参考文献：
1.栾璟煜，等. 泰勒斯的思索. 中国卒中杂志.2020年8月第15卷第8期
2.Kim JT, et al. Comparative Effectiveness of Dual Antiplatelet Therapy With Aspirin and Clopidogrel Versus Aspirin Monotherapy in Acute, Nonminor Stroke: A Nationwide, Multicenter Registry-Based Study. Stroke. 2019. PMID: 31587655